Nachfolgend werden die Optionen zur Behandlung von Patienten ohne Indikatoren für ein hohes Risiko oder ohne vorhandene arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD), ohne chronische Nierenerkrankung (CKD) oder Herzinsuffizienz (HI) erläutert.

Liegt der HbA1c über dem festgelegten Ziel und bestehen keine kardiovaskulären Erkrankungen, kein Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, keine chronische Nierenerkrankung und keine Herzinsuffizienz so richtet sich die weitergehende Therapie wieder nach dem primären Ziel, das für den Patienten individuell erreicht werden soll.

Diese Ziele werden unterteilt in

• Vermeidung von Hypoglykämien
• Gewichtsreduktion oder Vermeidung von Gewichtszunahme
• Kostengünstigste Therapie

Bild: Prof. Dr. Dr. Klaus Kusterer

Ziel: Vermeidung von Hypoglykämien

DPP-4 Inhibitoren, GLP-1 Rezeptor Agonisten, SGLT-1 Inhibitoren und Thiazolidindione senken den Blutzucker ohne Hypoglykämien zu verursachen. Dazu finden Sie hier ausführliche Informationen. 

• Inkretine regen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) an, Insulin auszuschütten.
• Inkretine hemmen die Glukagon-Bildung in den Alphazellen des Pankreas (Glukagon setzt Glukose aus der Leber frei).
• Inkretine verzögern die Magenentleerung, wodurch ein längeres Sättigungsgefühl entsteht, welches zu weniger Nahrungsaufnahme führt.

Die Wirkung der Inkretine wird begrenzt durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), das GLP-1 in wenigen Minuten abbaut.

GLP-1 ist ein Peptid aus 30 Aminosäuren (Peptid = organische Verbindung aus Aminosäuren)

Wird das Enzym DPP-4 gehemmt, wird GLP-1 verzögert abgebaut. Die Wirkdauer des körpereigenen GLP-1 ist verlängert und erhöht. Es besteht daher die Möglichkeit Medikamente zu entwickeln die das Enzym DPP-4 hemmen, sogenannte DPP-4 Inhibitoren.

Was Sie zu DPP-4 Hemmern wissen sollten

Mit den DPP-4 Hemmern (Gliptinen) lässt sich der HbA1c um ungefähr 0,8 bis 1 Prozent senken. In Kombination mit Metformin unterstützen die DPP-4 Hemmer die Gewichtsabnahme (ungefähr 1 kg). Hypoglykämien treten nicht auf. Insofern sind diese Medikamente auch bei älteren Patienten geeignet, bei denen es besonders wichtig ist Hypoglykämien zu vermeiden.

In Deutschland zugelassene DPP4-Hemmer:

• Saxagliptin (Onglyza®)
• Sitagliptin (Januvia®)
• Vildagliptin (Galvus®)

Die DPP-4 Inhibitoren sind auch in Kombination mit Metformin im Handel.

• Komboglyze^®
• Janumet®
• Galvumet®,

Für die in Deutschland zugelassenen DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin und Saxagliptin liegen große Endpunktstudien vor. In jede Studie wurden über 14.000 Patienten eingeschlossen. Es ergab sich kein erhöhtes Risiko für die Endpunkte Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod. In der Studie mit Saxagliptin ergab sich ein Anstieg der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz. Warum dies in dieser Studie aufgetreten ist, ist unklar, da es in allen anderen Studien nicht zu einer Verstärkung der Herzinsuffizienz gekommen ist. Daher wird in den Leitlinien der Einsatz von Saxagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht empfohlen. Die Nebenwirkungen der DPP-4 Inhibitoren sind auf dem Niveau der Vergleichsgruppen, die Placebo erhalten hatten. In den Studien ergab sich kein erhöhtes Risiko für eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder ein Karzinom der Bauchspeicheldrüse.

Außer den DPP-4 Inhibitoren können zur Blutzuckersenkung auch GLP-1 Rezeptor Agonisten und SGLT-2 Inhibitoren eingesetzt werden, ohne dass ein erhöhtes Risiko für Unterzuckerungen besteht.

Werden mit der Kombination Metformin und einer der obigen Substanzen das individuelle HbA1c Ziel nicht erreicht, kann eine Kombination aus drei Medikamenten der obigen Substanzen gewählt werden. Dabei macht es keinen Sinn DPP-4 Inhibitoren mit GLP-1 Rezeptor Agonisten zu kombinieren.

Die Behandlung des Diabetes Typ 2 mit Glitazonen (Thiazolidindion (TZD))

Pioglitazon (Actos®) wird auch als „Insulinsensitizer“ (Insulin-Sensibilisierer) bezeichnet. Pioglitazon erhöht nicht die Insulinproduktion, sondern macht die Zellen sensibler für vorhandenes (körpereigenes und gespritztes) Insulin. Es senkt die „Insulinresistenz“ und damit den Insulinbedarf des Körpers. In der Folge sinkt der Blutzucker – nüchtern und nach den Mahlzeiten. Die Senkung des HbA1c beträgt ungefähr 1%.

In einer großen Studie konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod nicht erhöht. Pioglitazon ist kombinierbar mit allen anderen blutzuckersenkenden Substanzen. Es kann auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Nachteile sind, dass es zu einer leichten Gewichtszunahme führt und es eine bestehende Herzinsuffizienz verschlechtern kann. Bei postmenopausalen Frauen ist auch die Frakturrate erhöht und es besteht ein Verdacht, dass es eventuell das Risiko für ein Blasenkarzinom erhöhen kann. In einer großen englischen Datenbankstudie mit über 90.000 Patienten wurde über einen Beobachtungszeitraum von 1990-2005 die Sterblichkeit von Sulfonylharnstoffen im Vergleich zu Metformin und Pioglitazon im Vergleich zum Metformin verglichen (I. Tzoulaki et al. BMJ 2009,339:b4731). Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, war die Sterblichkeit im Vergleich zu Metformin um ungefähr 40 % erhöht. Trotz des eventuell vorhandenen erhöhten Risikos für ein Blasenkarzinom, war das Risiko in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe zu versterben, um 40 % im Vergleich zu Metformin reduziert. Es gibt keine Diskussion Sulfonylharnstoffe aufgrund ihres günstigen Preises von der Verordnungsfähigkeit durch die gesetzlichen Krankenkassen auszuschließen. Pioglitazon wurde aufgrund der bestehenden Risiken von der Verordnungsfähigkeit ausgeschlossen. Von der Verordnungsfähigkeit ausgeschlossen heißt, dass es für Kassenpatienten nicht zur Verfügung steht. Es ist weltweit zugelassen und kann auch in Deutschland auf eigene Kosten weiter verordnet werden und die Bezahlung wird von den Privatkassen übernommen.

Ziel: Gewichtsreduktion oder Vermeidung von Gewichtszunahme

Steht bei Patienten ohne kardiovaskuläres Risiko, chronische Niereninsuffizienz oder Herzinsuffizienz die Gewichtsreduktion oder die Vermeidung von Gewichtszunahme im Vordergrund, empfehlen die Leitlinien eine Behandlung mit GLP-1 Rezeptor Agonisten oder SGLT-2 Inhibitoren.

Wird das HbA1c Ziel mit Metformin in Kombination mit einer dieser Substanzen nicht erreicht, kann die Therapie auf eine Dreierkombination, Metformin, GLP-1 Rezeptor Agonisten und SGLT-2 Inhibitoren erweitert werden.

Wird ein GLP-1 Rezeptor Agonist nicht vertragen, kann stattdessen ein DPP-4 Inhibitor eingesetzt werden.

Liegt dann der HbA1c immer noch über dem festgelegten individuellen Ziel besteht die Möglichkeit zum vorsichtigen Einsatz von Sulfonylharnstoffen, Thiazolidindionen oder Basalinsulin.

Ziel: Kostengünstigste Therapie

Liegt bei Patienten unter der Monotherapie mit Metformin der HbA1c oberhalb des individuell festgelegten Ziels und besteht die Notwendigkeit einer kostengünstigen Therapie empfiehlt die Leitlinie die Kombination von Metformin mit Sulfonylharnstoffen oder Thiazolidindion.

Sulfonylharnstoffe (SH) bei Typ-2-Diabetes

Sulfonylharnstoffe wirken auf die Betazellen und führen zu einer Insulinausschüttung.

Bild: Prof. Dr. Dr. Klaus Kusterer

Zu den noch verfügbaren Sulfonylharnstoffen gehören

• Glibenclamid
• Gliclazide
• Glimepirid

Die Glinide

• Repaglinide
• Nateglinide

regen ebenfalls die Ausschüttung von Insulin aus den Betazellen an. Sie werden auch als Sulfonylharnstoffanaloga bezeichnet.

Sulfonylharnstoffe senken den Blutzucker und damit den HbA1c nur für eine kurze Zeitdauer. Dies wurde erstmals in der großen englischen UKPDS Studie am Beispiel von Glibenclamid gezeigt (siehe Abbildung) und hat sich in allen länger dauernden Studien bestätigt. Nach spätestens zwei Jahren ist wieder der Ausgangswert des HbA1c erreicht und dann steigen die Blutzuckerwerte kontinuierlich an.

Bild: Prof. Dr. Dr. Klaus Kusterer

In mehreren großen Vergleichsstudien zwischen Metformin und Sulfonylharnstoffen konnte gezeigt werden, dass bei den Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, früher ein zweites Diabetesmedikament eingesetzt werden musste, als bei den Patienten, die mit Metformin behandelt wurden. Dadurch, dass die Sulfonylharnstoffe Insulin aus den Betazellen freisetzen, führt eine Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu einer früheren Erschöpfung der noch vorhandenen Betazellen. Sulfonylharnstoffe haben auch den Nachteil, dass sie zur Gewichtszunahme führen (Siehe Abbildung). Weiterhin stehen Sulfonylharnstoffe in dem Verdacht, dass sie das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall um 20-30 % erhöhen. Gliclazide und Repaglinide erhöhen das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall nicht. Dies liegt vermutlich an ihrer kürzeren Wirkdauer. Sulfonylharnstoffe können auch zu Unterzuckerungen führen. Insbesondere Patienten mit Leber und Niereninsuffizienz sind dadurch gefährdet. Eine Unterzuckerung, die durch Sulfonylharnstoffe verursacht wird, ist lebensgefährlich. Sie erfordert immer eine stationäre Einweisung mit Überwachung über mehrere Tage. Aufgrund der geringen Kosten werden Sulfonylharnstoffe noch immer sehr häufig verordnet. Wegen der obigen gefährlichen Nebenwirkungen ist es jedoch ethisch nur noch schwer vertretbar, Sulfonylharnstoffe in der Behandlung einzusetzen.

Kostengünstig sind auch die Thiazolidindione. Pioglitazon wurde, aufgrund der bestehenden Risiken eine Herzinsuffizienz zu verschlechtern, von der Verordnungsfähigkeit zulasten der gesetzlichen Krankenkassen ausgeschlossen und ist daher nur bei Privatpatienten einsetzbar.

Acarbose bei Typ-2-Diabetes

Acarbose kommt in den neuen Empfehlungen zur Glukose senkenden Therapie bei Typ 2 Diabetes nicht mehr vor. Acarbose hat nur eine geringe, den Blutzucker senkende Wirkung. Ungefähr die Hälfte der Patienten muss wegen Blähungen die Therapie abbrechen. In einer großen Studie (UKPDS) über zwei Jahre war die HbA1c Senkung 0,2 %. Es ist daher selten sinnvoll, Acarbose als Zusatzmedikation zu Metformin oder als Monotherapie einzusetzen.

Nachfolgend werden die Optionen zur Behandlung von Patienten mit Indikatoren für ein hohes Risiko oder eine vorhandene arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD), eine chronische Nierenerkrankung (CKD) oder eine Herzinsuffizienz (HI) erläutert.

Bei einer überwiegend arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung

Liegt bei Patienten eine nachgewiesene ASCVD vor oder bestehen Indikatoren für ein hohes ASCVD Risiko sollte vorzugsweise eine Behandlung mit GLP-1 Rezeptorantagonisten mit einem erwiesenem kardiovaskulären Vorteil oder SGLT-2I mit nachgewiesenem kardiovaskulären Vorteil sofern die eGFR adäquat ist, eingesetzt werden.

Bild: Prof. Dr. Dr. Klaus Kusterer

Zum Verständnis der Wirkungsweise der GLP-1 Rezeptorantagonisten ist die Kenntnis des Inkretineffektes Voraussetzung.

Was sind Inkretine und wie wirken sie?

Schon lange ist bekannt, dass der Blutzuckerspiegel durch Darmhormone reguliert wird: die Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide). Nach einer Mahlzeit werden GLP-1 und GIP in der Schleimhaut (Mukosa ) im Darm freigesetzt. Die Inkretine aktivieren das autonome Nervensystem in der Darmschleimhaut. Von dort geht das Signal über eine Region im Gehirn, dem Hypothalamus, an die Zielorgane. Die Zieleorgane sind die Alpha- und Betazellen im Pankreas, die Leber und der Magen. Dort entfalten sie in Abhängigkeit vom aktuellen Blutzucker folgende Wirkungen:

• Inkretine regen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) an, Insulin auszuschütten.
• Inkretine hemmen die Glukagon-Bildung in den Alphazellen des Pankreas (Glukagon setzt Glukose aus der Leber frei).
• Inkretine verzögern die Magenentleerung, wodurch ein längeres Sättigungsgefühl entsteht, welches zu weniger Nahrungsaufnahme führt.

Wie wirken Inkretine auf den Blutzucker?

Die Inkretine sind für 60 bis 70% der gesamtem Insulinausschüttung nach dem Essen verantwortlich (Inkretineffekt). Als Folge der Inkretinwirkungen sinkt der Blutzucker. Die Wirkung der Inkretine wird begrenzt durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), das GIP und GLP-1 in wenigen Minuten abbaut.

GLP-1 ist ein Peptid aus 30 Aminosäuren (Peptid = organische Verbindung aus Aminosäuren)

Wie wirken Inkretin-Verstärker bei Typ 2 Diabetes?

Der Inkretineffekt ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes vermindert, die Blutzuckerregulierung nach der Nahrungsaufnahme dadurch erschwert:

• Nach Nahrungsaufnahme wird bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 weniger Insulin aus den Betazellen freigesetzt, da zu wenig GLP-1 aus den Zellen der Darmschleimhaut zur Verfügung steht.
• Nach der Nahrungsaufnahme wird die Freisetzung von Glucagon aus den Alphazellen nicht unterdrückt. Glukagon erhöht die Blutzuckerspiegel durch die Freisetzung von Glukose aus der Leber. Beim Gesunden wird nach Nahrungsaufnahme die Freisetzung von Glucagon ausreichend unterdrückt.
• Bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 wird die Magenentleerung durch den fehlenden Inkretineffekt nicht ausreichend verzögert.

GLP-1 Rezeptor Agonisten bei Typ-2-Diabetes

Bei den GLP-1 Agonisten (GLP-1 Rezeptor Agonisten, Stoffe die wie GLP-1 auf den Rezeptor wirken) handelt es sich um kleine Peptide. Da Peptide im Magen verdaut werden, müssen sie wie Insulin ins Unterhautfettgewebe gespritzt werden. Für ein Präparat konnte eine Formulierung gefunden werden, sodass es auch als Tablette verabreicht werden kann  (Semaglutid oral (Rybelsus®) Bei diesen GLP-1 RA wurden am Angriffspunkt des Enzyms DPP-4 die Aminosäuren ausgetauscht, sodass die Peptide nicht mehr gespalten werden können. Weiterhin wurde die Aminosäuresequenz geändert, um die Wirkdauer zu verlängern. GLP-1 Rezeptor Agonisten werden in kurzwirksame und langwirksame unterteilt.

Kurzwirksame mit täglicher Verabreichung sind:

• Exenatid (Byetta®, zweimal täglich)
• Liraglutid (Victoza®)
• Lixisnatid (Lyxumia®)
• Semaglutid oral (Rybelsus®)

Langwirksame mit wöchentlicher Verabreichung

• Bydureon® (die Moleküle werden in ein resorbierbares Material verpackt. Dadurch lässt sich eine Wirkdauer von einer Woche erreichen)
• Dulaglutid (Trulicity®). Bei Trulicity® wurde außer der Veränderung der Aminosäuresequenz noch eine Fettsäurekette angefügt, sodass sich ebenfalls eine Wirkdauer von einer Woche ergeben hat.
• Semaglutid subkutan (Ozempic®)

Die GLP-1 Rezeptor Agonisten können auch mit Insulinen in einem Pen kombiniert werden:

• IDegLira (Xultophy®)
• IGlarLixi (Suliqua®)

Wie wirken GLP-1 Rezeptor Agonisten bei Typ 2 Diabetes?

Je nach Ausgangsblutzuckerwert lässt sich der HbA1c mit den GLP-1 RA um 1 bis 2 % senken. Die GLP-1 Analoga unterstützen die Gewichtsabnahme. Die Patienten nehmen ungefähr 2,5 kg ab. Wird dies unterstützt durch Ernährungsumstellung, können auch größere Erfolge bei der Gewichtsabnahme erzielt werden. Die GLP-1 Rezeptor Agonisten eignen sich daher vor allem bei Patienten mit starkem Übergewicht.

Die Hauptnebenwirkung der GLP-1 Analoga ist Übelkeit. Die Übelkeit nimmt im Lauf der Zeit ab. Bei einigen Patienten sind die Beschwerden jedoch so stark, dass die Therapie abgebrochen werden muss. Bei Bydureon® können an den Einstichstellen Rötungen entstehen, die auch jucken.

Entsprechend den Leitlinien soll bei Patienten mit einer nachgewiesenen arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung oder mit Indikatoren für ein hohes Risiko für eine arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung eine Behandlung mit GLP-1 Rezeptor Agonisten zusätzlich zu Metformin begonnen werden. Patienten älter als 55 und mit Stenosen an den Herzkranzarterien, an denen Arterien des Halses (Carotiden) oder den Beinarterien gehören zu den Patienten mit erhöhtem Risiko.

Es sollen jedoch nur GLP-1 Rezeptor Agonisten mit erwiesenem kardiovaskulärem Vorteil eingesetzt werden.

GLP-1 Rezeptor Agonisten: Studien zeigen Wirksamkeit und Sicherheit

Auf dem Kongress der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA 2016 in New Orleans wurden die erste Endpunktstudie zur kardiovaskulären Sicherheit von dem GLP-1 Analogon Liraglutid (Victoza®) vorgestellt. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA verlangt diese Studien, um sicherzustellen, dass die Medikamente kein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod jeglicher Ursache darstellen. Die Diabetesmedikamente sind entwickelt worden, um den Blutzucker zu senken. Eine Senkung des Blutzuckers verringert möglicherweise das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod. Daher werden diese Medikamente immer doppel-blind (Arzt und Patient wissen nicht, ob mit Placebo oder Medikament behandelt wird) gegen Placebo getestet. Beide Gruppen erhalten jedoch eine Standardtherapie mit anderen Diabetesmedikamenten und Insulin. Die Einstellung beider Gruppen muss gleich sein, damit das mögliche kardiovaskuläre Risiko nicht durch eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung verschleiert wird. Da die Blutzuckersenkung in beiden Gruppen gleich sein muss, kann durch die neuen Medikamente kein positiver Effekt erwartet werden und es wird bezüglich des kardiovaskulären Risikos nur auf Nicht-Unterlegenheit getestet. Die Gruppen müssen auch bezüglich aller anderen Faktoren, die das Risiko beeinflussen können, gleich sein. Dazu gehören das Alter, das Gewicht, die Blutdruckeinstellung, die Behandlung mit Statinen, Thrombozytenaggregationshemmern etc.

Die Studie wurde international durchgeführt und in jede Gruppe wurden über 4600 Patienten eingeschlossen. Trotz des vermehrten Einsatzes von Insulin, ist es in der Placebogruppe nicht gelungen eine so gute Einstellung wie mit Liraglutid zu erreichen. Nach der durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 36 Monaten war der HbA1c in der Liraglutid-Gruppe immer noch 0.4% besser, als in der Placebogruppe. Der systolische Blutdruck war um 1,2 mmHg besser und die Patienten hatten durch Liraglutid 2,3 kg abgenommen. Die Behandlung mit Liraglutid hatte keinen Einfluss auf das LDL-Cholesterin oder das HDL-Cholesterin.

Der primäre Endpunkt bestand aus nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder vaskulärer Tod. Überraschenderweise verminderte Liraglutid das Risiko diesen Endpunkt zu erreichen um 13 %. Auch der Tod jeglicher Ursache wurde durch Liraglutid um 15 % verringert. Die Patienten mit Liraglutid hatten weniger Augenprobleme und es kam weniger zu einer Verschlechterung der diabetischen Nierenerkrankung.

Damit hatten wir nach Empagliflozin ein weiteres Medikament zur Diabetesbehandlung zur Verfügung, das den Blutzucker, das Gewicht und den Blutdruck senkt und auch noch das Risiko zu versterben signifikant mindert (ADA2016 New Orleans).

Inzwischen wurden auch für die GLP-1 Rezeptor Agonisten Dulaglutid und Semaglutid entsprechende Studien durchgeführt. Die wöchentliche Anwendung ist bei den Patienten sehr beliebt und völlig unkompliziert durchzuführen. Die Studienergebnisse zeigen insbesondere für Semaglutid eine deutlich bessere Wirkung bezüglich HbA1c-Senkung, Gewichtsabnahme, kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall.

Außer GLP-1 Rezeptor Agonisten besteht auch die Möglichkeit bei Patienten mit nachgewiesenen arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung oder mit Indikatoren für ein hohes Risiko für eine arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung SGLT-2 Inhibitoren einzusetzen.

Zucker über die Niere ausscheiden: SGLT2-Inhibitoren

Der Diabetes mellitus war bereits im Altertum bekannt. Die Diagnose wurde gestellt durch Kosten des süßen Urins. Über die Niere wird bei Blutzuckerwerten über 180 mg/dl (10 mmol/l) der Zucker über den Urin ausgeschieden. Bereits Anfang des 19. Jahrhunderts konnte aus der Rinde von Apfelbäumen eine Substanz (Phlorizin) isoliert werden, die einen erhöhten Urinzucker verursachte. Die Aufklärung des Glukosestoffwechsels in der Niere führte zur Entwicklung von neuen oralen Antidiabetika, den SGLT-2 (Sodium-glucose linked transporter) Inhibitoren. Der Glukosestoffwechsel in der Niere ist in folgender Abbildung dargestellt.

In der Niere befinden sich viele kleine Nierenkörperchen (Glomeruli), die die festen Bestandteile des Blutes zurückhalten und den Primärharn absondern. Ein Glomerulus besteht aus einem Gefäßknäuel, das in eine Membran eingebettet sind, aus dem der Primärharn überein Röhrchen, den sogenannten Tubulus, abgeleitet wird. Der Tubulus wird eingeteilt in einen proxymalen (nahe am Glomerulus gelegen) und einen distalen (weiter weg vom Glomerulus). In den Glomeruli wird die Glukose komplett abfiltriert. Damit sie nicht über den Urin vollständig ausgeschieden wird, muss sie über aktive Transportsysteme wieder aus dem Primärharn aufgenommen werden. Diese Transportsysteme befinden sich im proxymalen Tubulus. 90 % der Glukose wird durch den SGLT-2 Transporter und 10 % durch den vom Glomerulus etwas entfernteren SGLT-1 Transporter wieder aufgenommen. Durch diese beiden Transporter wird die Glukose komplett wieder aufgenommen und beim Gesunden wird keine Glukose über den Urin ausgeschieden. Ist die Konzentration der Glukose im Blut zu hoch, ist auch die Konzentration der Glukose im Primärharn erhöht. Bei ungefähr 180 mg/dl (10 mmol/l) Blutzucker sind die Transportsysteme in der Niere erschöpft und sie können nicht mehr die komplette Glukose wieder aufnehmen. Die Glukose wird dann über den Urin ausgeschieden. Wird Glukose im Urin festgestellt, ist der Patient mit Diabetes mellitus schlecht eingestellt, da seine Blutzuckerwerte über 180 mg/dl (10 mmol/l) sind.

Was Sie zu SGLT2-Inhibitoren wissen sollten

Die wesentliche Nebenwirkung der SGLT-2 Inhibitoren sind Harnwegs- und Genitalinfektionen. Bakterien und Pilze wachsen leichter in Anwesenheit von Zucker. Insbesondere Frauen sind aufgrund ihrer Anatomie höher gefährdet, Harnwegs-und Genitalinfektionen zu bekommen. Dies führt gelegentlich zum Abbruch der Therapie. SGLT-2 Inhibitoren benötigen eine intakte Nierenfunktion für ihre Wirksamkeit. Bei Einschränkung der Nierenfunktion nimmt ihre Wirksamkeit ab. Der Zulassungsstatus für die Präparate bezüglich der Nierenfunktion ist unterschiedlich. Bei schwerer Nierenfunktion dürfen sie nicht eingesetzt werden.

In Deutschland sind die zwei SGLT-2 Inhibitoren der Dapagliflozin (Foxiga®) und Empagliflozin (Jardiance®) verordnungsfähig. Beide gibt es auch als Kombinationstablette mit Metformin (Xigduo®, Syjnardy®).

In der ersten Endpunktstudie mit einem SGLT-2 Inhibitor (Empagliflozin) konnte nicht nur die kardiovaskuläre Sicherheit bewiesen werden, sondern die Studie ergab das überraschende Ergebnis, dass im Vergleich zur Placebogruppe wesentlich weniger Patienten verstorben sind. In die Studie wurden Patienten mit einer bekannter koronarer Herzerkrankung eingeschlossen (EMPA-REG Outcome Studie Zinman, B, et al. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.)

So senken SGLT2-Inhibitoren den Blutzucker

Man kann den Nierenstoffwechsel auch dazu verwenden die Blutzuckereinstellung zu verbessern. Hemmt man die Glukosetransporter, werden bis zu 70 g Glukose pro Tag über den Urin ausgeschieden. Dadurch sinken die Blutzuckerspiegel. Mit SGLT-2 Inhibitoren lässt sich der HbA1c gegenüber Placebo um ungefähr 0,7 % senken. Die ausgeschiedene Glukose bedeutet, dass der Patient ungefähr 280 kcal am Tag verliert. Durch diesen Energieverlust nehmen die Patienten ungefähr 2 kg ab. Dabei erzielt man mit der Therapie einen anhaltenden Gewichtseffekt und in langen Studien konnte gezeigt werden, dass nach vier Jahren die Patienten in einer Kombinationstherapie mit Metformin durchschnittlich 4,4 kg weniger wogen, als die Vergleichsgruppe mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Durch die SGLT-2- Inhibitoren kommt es auch zu einer leicht erhöhten Urinausscheidung und der systolische Blutdruck wird im Durchschnitt um 4,4 mmHg und der Diastolische um ungefähr 1,6 mmHg gesenkt. Der SGLT-2 Transporter kommt ausschließlich in der Niere vor, der SGLT-1 Transporter findet sich vor allem noch im Darm und sorgt für die Aufnahme der Glukose über die Darmschleimhaut.

GLP-1 Rezeptor Agonisten in Kombination mit SGLT2-Inhibitoren

Wird bei Patienten mit nachgewiesener arteriosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder mit Indikatoren für ein hohes Risiko für eine arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung die individuellen Einstellungsziele nicht erreicht, so wird eine Kombination von GLP-1 Rezeptor Agonisten mit SGLT-2 Inhibitoren empfohlen. Besteht eine Unverträglichkeit gegen GLP-1 Rezeptor Agonisten, kann auch ein DPP-4 Inhibitor in Kombination mit einem SGLT-2 Inhibitor eingesetzt werden. Zusätzlich kann auch noch ein Basalinsulin, ein Thiazolidindion oder ein Sulfonylharnstoff eingesetzt werden.

Bei Vorliegen einer überwiegenden Herzinsuffizienz

Die Endpunktstudien für Dapagliflozin und Empagliflozin ergaben eine deutlich reduzierte Sterblichkeit bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Liegt eine Herzinsuffizienz mit einer links ventrikulären Auswurfrate von weniger als 45 % vor, wird eine Therapie mit einem SGLT-2 Inhibitor empfohlen. Die Wirkung der SGLT-2 Inhibitoren ist nicht nur auf Patienten mit Diabetes mellitus beschränkt. In Studien konnte eine deutliche Verbesserung der Überlebensrate von Patienten mit Herzinsuffizienz nachgewiesen werden, die keinen Diabetes mellitus haben. Die SGLT-2 Inhibitoren sind damit fester Bestandteil der Therapie der Herzinsuffizienz geworden, unabhängig vom Vorhandensein eines Diabetes mellitus.

Bei Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung

Bei Patienten mit Diabetes mellitus sind die Blutzuckerwerte erhöht und es fließt mehr Glukose durch das Glomerulum der Niere. Patienten mit Diabetes mellitus haben eine erhöhte glomeruläre Filtrationsrate. Dies bedeutet, es wird im Glomerulum der Niere mehr Flüssigkeit und Glukose filtriert, der im proximalen Tubulus erscheint. Im proximalen Tubulus befindet sich der SGLT-2 Transporter, der Na⁺ (Natrium, die Verbindung von Na⁺ und Chlor^– ist Kochsalz) und Glukose aufnimmt. Durch den erhöhten Anfall von Glukose im proximalen Tubulus wird dieser Transporter aktiviert und er nimmt mehr Glukose und Na⁺ auf. Die Folge ist, dass dadurch weniger Na⁺ sich im weiterführenden System der Tubuli befindet. Die Tubuli werden zurückgeführt zum Glomerulum und haben dort Kontakt mit der sogenannten Macula densa. Wenn zu wenig Na⁺ an der Macula densa ankommt werden Hormone freigesetzt, die zu einer Erweiterung der zuführenden Gefäße des Glomerulums führen. Da die abführenden Gefäße nicht erweitert sind, wird dadurch der Druck im Glomerulum erhöht. Ein erhöhter Druck schädigt das Glomerulum und führt langfristig zu einer diabetischen Nephropathie. Die SGLT-2 Inhibitoren hemmen den Na⁺/Glukose Transporter im proximalen Tubulus der Niere. Dadurch wird die Zufuhr von Na+ zur Macula densa wieder erhöht und die zuführenden Arteriolen zum Glomerulum werden nicht erweitert. Der Druck im Glomerulum normalisiert sich und eine Schädigung der Niere wird verhindert. Über diesen Mechanismus schützen die SGLT-2 Inhibitoren die Niere und die Endpunktstudien haben gezeigt, dass sich die chronische Niereninsuffizienz durch die Behandlung mit SGLT-2 Inhibitoren bei Patienten mit Diabetes mellitus nicht weiter verschlechtert. Vorzugsweise werden bei einer chronischen Niereninsuffizienz SGLT-2 Inhibitoren empfohlen.

Werden SGLT-2 Inhibitoren nicht vertragen oder besteht eine Kontraindikation oder die eGFR ist nicht mehr ausreichend, sollten an ihrer Stelle GLP-1 Rezeptor Agonisten eingesetzt werden.

Liegt der HbA1c über dem individuell festgelegten Therapieziel kann auch hier eine Kombination von GLP-1 Rezeptor Agonisten und SGLT-2 Inhibitoren eingesetzt werden. Bei Unverträglichkeit von GLP-1 Rezeptor Agonisten kann zusätzlich zum SGLT-2 Inhibitor auch ein DPP-4 Inhibitor eingesetzt werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte jedoch nicht Saxagliptin eingesetzt werden, da in einer Studie Saxagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz schlechter abgeschnitten hat. Da Thiazolidindione eine Herzinsuffizienz verschlechtern, sollten Sie bei Herzinsuffizienz vermieden werden. Es bieten sich dann als weitere Kombinationen eine Therapie mit Basalinsulin oder Sulfonylharnstoffen an.

Werden bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die individuellen Zielwerte mit oralen Antidiabetika und/oder GLP-1 Analoga nicht erreicht, ist eine Insulintherapie erforderlich. Entsprechend den Empfehlungen der ADA (American Diabetes Association) wird zusätzlich zu Metformin oder den anderen Antidiabetika ein Basalinsulin gegeben.

BOT bei Typ-2-Diabetes (basal unterstützte orale Therapie)

Bei der basal unterstützen oralen Therapie (BOT) wird – zusätzlich zu den Tabletten zur Diabetesbehandlung – einmal am Tag ein lang wirksames Insulin gespritzt. In Ausnahmefällen wird man auch eine Therapie mit GLP-1 Analoga in Kombination mit Insulin erwägen – bei motivierten Patienten, zu sich bemühen eine Gewichtsreduktion und eine gute Blutzuckereinstellung zu erreichen.

Die Leitlinien empfehlen, mit 10 E/Tag oder 0,1-0,2 E/kg/Tag eines Verzögerungsinsulins oder langwirksamem Insulinanaloga zu beginnen. Die Dosis soll zweimal in der Woche um 10-15 % oder 2 bis 4E erhöht werden, bis das Nüchternblutzuckerziel erreicht ist. Das Nüchternblutzuckerziel muss individuell festgelegt werden und hängt von Alter und den Begleiterkrankungen ab. Tritt eine Unterzuckerung auf, soll zunächst versucht werden, die Ursache herauszufinden und möglichst abzustellen. Findet sich kein plausibler Grund sollte die Dosis des Basalinsulins um 4 Einheiten oder 10-20 % wieder gesenkt werden.

Ergänzung der basal unterstützten oralen Therapie (BOT)

Wird mit einer BOT das Therapieziel nicht erreicht, ist der nächste Schritt entsprechend den Leitlinien: Hinzufügen eines schnell-wirksamem Insulins zur Hauptmahlzeit.

Dazu wird die BOT fortgeführt, ergänzend werden zur Hauptmahlzeit 4 Einheiten oder 0,1 E/kg oder 10 % der basalen Dosis vor der Hauptmahlzeit verabreicht. Sollte der HbA1c kleiner 8 % sein, muss erwogen werden, die Dosis des Basalinsulins zu reduzieren.

Zweimal in der Woche wird die Dosis um 1 bis 2 Einheiten oder 10-15 % erhöht, bis das individuelle Blutzuckertagesprofile erreicht ist.

Sollten Unterzuckerungen auftreten, muss versucht werden die Ursache herauszufinden. Eventuell muss die Dosis um 2-4 Einheiten oder 10-20 % reduziert werden.

Sollten sich mit diesen Maßnahmen das individuelle Einstellungsziel nicht erreichen lassen, wird eine Basis-Bolustherapie erwogen.

BBT (Basis Bolus Therapie) bei Typ-2-Diabetes

Diese Therapie entspricht etwa der konventionellen-intensivierten Insulintherapie (ICT) bei Typ-1-Diabetes. Die Patienten spritzen ein lang wirksames Insulin, um den Grundbedarf abzudecken. Zu den Mahlzeiten wird zusätzlich ein schnell wirksames Insulin gespritzt. Der Blutzucker muss selbst gemessen werden.

Zusätzlich zur Hauptmahlzeit wird zu den anderen Mahlzeiten ein schnell wirksames Insulin verabreicht. Begonnen wird mit 4 Einheiten, 0,1 E/KG oder 10 % des Basalinsulins vor jeder Mahlzeit. Ist der HbA1c kleiner 8 % muss eventuell die Dosis des Basalinsulins reduziert werden.

Zweimal in der Woche wird die Dosis um 1 bis 2 Einheiten oder 10-15 % gesteigert, bis das individuelle Einstellungsziel erreicht ist.

Treten Unterzuckerungen auf, muss versucht werden die Ursache zu finden. Eventuell muss die Dosis der letzten Injektion vor der Unterzuckerung um 2-4 Einheiten oder 10-20 % reduziert werden.

Dabei ist darauf zu achten, dass der Patient nicht an Gewicht zunimmt. Metformin, sollte solange es vertragen wird und keine Kontraindikationen bestehen, weitergegeben werden. Die zusätzliche Kombination mit anderen oralen Antidiabetika sollte für jeden einzelnen Patienten getrennt festgelegt werden. Bei fast allen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 reicht es aus, feste Insulindosen zu verabreichen. Bei den übergewichtigen Patienten ist eine Anpassung an die zugeführte Nahrung nicht erforderlich, da sie in der Regel die Einstellung nicht verbessert und das Risiko der Gewichtszunahme erhöht ist. Viel wichtiger ist eine lebenslange Ernährungsumstellung und Motivation. Damit kann viel mehr erreicht werden, als mit der Anpassung der Insulindosen an die zugeführten Kohlenhydrateinheiten (KHE).

Die Konventionelle Insulintherapie (CT) bei Typ-2-Diabetes

Diese Therapieform wird nur noch in Ausnahmefällen bei wenigen Patienten (mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes) durchgeführt. Sie kommt überwiegend für ältere Menschen mit einem regelmäßigen Tagesablauf in Frage. bzw. ist für Patienten gedacht, für die eine möglichst einfache Insulintherapie erforderlich ist. Die Gabe von festgelegten Insulindosen setzt ein festes Ernährungsschema voraus, um das Verhältnis Insulin, das den Blutzucker senkt, und zugeführter Kohlenhydrate (BE, KE), die den Blutzucker erhöhen, im Gleichgewicht zu halten. Das Risiko von Unterzuckerungen ist im Vergleich zur bedarfsangepassten intensivierten Insulintherapie (ICT) bei der CT deutlich erhöht. Wird mit einer konventionellen Insulintherapie (CT) das individuelle Therapieziel nicht erreicht, sollte eine Basis-Bolustherapie erwogen werden (siehe oben).

Das Prinzip der konventionellen Insulintherapie (CT)

Lang wirksames Insulin oder intermediär wirksames Insulin oder Mischungen aus intermediär und schnell wirksamem Insulin werden in einem festen Mischverhältnis ein- bis zweimal täglich, in seltenen Ausnahmefällen bis zu dreimal täglich injiziert. Mehr zu den Insulinarten und den Wirkprofilen der Insuline lesen Sie hier.

Die Dosis des basalen Insulins wird aufgeteilt auf 2/3 morgens und 1/3 abends oder ½ morgens und 1/2 abends. Das Basalinsulin wird durch ein Kombinationsinsulin ersetzt.

Zweimal in der Woche wird die Dosis um 1 bis 2 Einheiten erhöht bis das individuelle Einstellungsziel erreicht ist. Bei einer Unterzuckerung sollte versucht werden, die Ursache herauszufinden. Eventuell muss die Dosis des Insulins um 2-4 Einheiten oder 10-20 % reduziert werden.

Blutzucker-Selbstkontrolle bei der CT ist wichtig

Auf jeden Fall müssen Patienten mit einer Konventionellen Insulintherapie (CT) ihren Blutzucker selbst messen. In regelmäßigen Abständen sollten sie Blutzuckertagesprofile erstellen. In der Regel reicht ein Tagesprofil einmal pro Woche aus. Die Werte müssen dokumentiert und zum nächsten Arztgespräch mitgenommen werden.

Zwischenmahlzeiten sind bei der CT nicht immer notwendig

Der Nachteil der konventionellen Insulintherapie ist das festgelegte Wirkungsprofil des injizierten Insulins. Die Dosis wird nicht angepasst und das Verhältnis von schnell wirksamem zu langsam wirksamem Insulin ist fest vorgegeben. Die betroffenen Patienten müssen sich deshalb in ihrem Tagesablauf in Menge und Zeitpunkt ihrer Mahlzeiten an einen festen Ablauf halten.

Es gibt Mischungen mit schnell wirksamen Insulinanaloga (NovoMix^®/Humalog Mix^®). Das schnell wirksame Insulinanalog hat eine Wirkdauer von ungefähr 2-3 h und ein Wirkmaximum nach ungefähr 1 h. Da das Insulin nur zweimal am Tag eingesetzt wird, sind die Hauptmahlzeiten das Frühstück und das Abendessen. Bei Mischungen mit schnellen Insulinanaloga sind Zwischenmahlzeiten nicht erforderlich. Normales, humanes Insulin hat je nach Dosis eine Wirkdauer zwischen 4 und 6 h und ein Wirkmaximum bei ungefähr 2 h. Nach 2 h ist der überwiegende Teil der Kohlenhydrate bereits im Körper aufgenommen und abgebaut. Die Insulinspiegel sind jedoch noch hoch. Zur Vermeidung von Unterzuckerungen müssen daher Kohlenhydrate zugeführt werden. Daher ist bei Mischungen mit normalem, humanem Insulin die Einnahme regelmäßiger Zwischenmahlzeiten wegen der hohen Insulinspiegel zwischen den Mahlzeiten meist erforderlich. Dies fördert dann die Gewichtszunahme.

Die obigen Empfehlungen zu Insulintherapie sind entnommen den Leitlinien der ADA:

http://care.diabetesjournals.org/site/misc/2016-Standards-of-Care.pdf, Seite 57 Figure 7.2

Eine Übersicht der aktuellen Insuline sehen Sie hier auf diabetes-news.