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Was ist Diabetes melitus Typ 3?

Verschiedene Typen des Mody Diabetes

Zum Diabetes mellitus Typ 3 gehören z.B. genetische Erkrankungen und endokrinologische Erkrankungen mit Diabetes. Einige der wichtigsten genetischen Diabeteserkrankungen sind monogenetisch bedingte und nicht immunologisch verursachte Formen des Diabetes mellitus. Bei bis zu 2 % der Patienten mit Diabetes liegt ein derartiger MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) vor. Eine monogenetische Erkrankung wird durch einen Defekt in einem einzelnen Gen (mono-gen) hervorgerufen. Vermutlich mehr als 80 % bleiben unentdeckt und werden falsch als Typ 1 oder Typ 2 Diabetes klassifiziert. Es sind mehr als 13 verschiedene Typen von MODY bekannt. Hier sollen nur die häufigsten MODY Formen besprochen werden: MODY 1-3

Am häufigsten: MODY 3

Der MODY 3 ist mit 60 % die häufigste Form des monogenetischen Diabetes. Bei MODY 3 ist das Gen des Transkriptionsfaktors HNF1A betroffen. Unter Transkription versteht man die Bildung von RNA anhand einer DNA Vorlage. Die DNA ist eine Kette von Bausteinen (Nukleinsäuren), die bei allen Lebewesen die Erbinformation enthält. Die RNA ist eine Kopie der DNA- Vorlage, die die genetische Information in die Bildung von Proteinen (Eiweißmolekülen) umsetzt. Die Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die die Bildung von RNA beeinflussen. Der Transkriptionsfaktor HNF1A greift in den Glukosestoffwechsel ein und in die Bildung der Glukosetransporter GLUT 1 und GLUT 2, die die Glukose über die Zellmembran transportieren.

Mutationen (Veränderungen des Erbgutes) dieses Gens verursachen eine leichte Erhöhung der Blutglukosewerte, einem deutlichen Anstieg der Glukose im Glucosetoleranztest, der zur Diagnose eines Diabetes mellitus eingesetzt wird. Die Patienten haben auch häufig sehr niedrige CRP-Werte und erhöhte HDL-Werte. Bei den meisten Patienten ist es ausreichend die Ernährung umzustellen. Einige können über Jahre hinweg mit Sulfonylharnstoffen gute Blutzuckerwerte erreichen. In wenigen Fällen ist bei diesen Patienten eine Behandlung mit Insulin notwendig.

Am zweithäufigsten: MODY 2

Die zweithäufigste Form ist mit 20 % der MODY 2. Betroffen ist das Glukokinase Gen. Die Glukokinase ist ein Enzym (ein Katalysator, der eine chemische Reaktion beschleunigt), das dafür sorgt, dass am sechsten Kohlenstoff des Glukosemoleküls ein Phosphor angehängt wird und es entsteht Glukose-6-Phosphat. In der Bauchspeicheldrüse gibt es ein Blutzuckermesssystem. An diesem Messsystem ist die Glukokinase wesentlich beteiligt.

Ein Defekt in diesem Gen führt zu milden, erhöhten Nüchternblutzuckerwerten und leicht erhöhten HbA1c Werten. Zur Diagnose eines Gestationsdiabetes wird häufig ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt. Der moderate, zu hohe Anstieg der Glukose in diesem Test wird häufig als Gestationsdiabetes fehl gedeutet und in bis zu 5 % der Fälle liegt ein MODY 2 vor. Zur Behandlung ist in der Regel eine Ernährungsumstellung ausreichend.

Seltener: MODY 1

Ein MODY 1 findet sich in 5-10 % der monogenetischen Diabetes Fälle. Betroffen ist das Gen des Transkriptionsfaktors HNF4A. Bei Kindern wirkt sich der Defekt im Gen dieses Transkriptionsfaktors noch nicht aus. Mutationen im Gen dieses Transkriptionsfaktors führen zu einer langsam fortschreitenden Verminderung der Insulinbildung beim jungen Erwachsenen. Die Patienten haben auch ein erhöhtes LDL, niedrige Lp (a)-Werte und ein niedriges HDL-Cholesterin.

Die Patienten können jahrelang mit Sulfonylharnstoffen oder anderen oralen Antidiabetika behandelt werden. Im fortgeschrittenen Stadium ist dann eine Insulinbehandlung notwendig.

Behandlungsmöglichkeiten von Sexualstörungen beim Mann

In Deutschland sind derzeit mehrere Präparate zu erhalten. Es handelt sich um Sildenafil mit dem Handelsnamen Viagra , Tadalafil, Handelsnahme Cialis und Vardenafil. Handelsname Levitra. Sildenafil und Tadalafil sind als preisgünstige „Generika“ (wirkstoffgleiche Kopien) zu erhalten. Der Wirkungseintritt und die Wirkdauer der Präparate sind unterschiedlich. So ist die Zeitspanne bis zum Wirkungseintritt nach der Einnahme von Levitra 25 bis 60 Minuten, nach Einnahme von Cialis ca. 30 Minuten, nach Einnahme von Viagra ca. 60 Minuten. Viagra und Levitra wirken ca. 4-6 Stunden, die Wirkdauer von Cialis beträgt ca. 24 Sunden. Die Präparate sind rezeptpflichtig, und werden in der Regel nicht von der Kasse übernommen. Mit der erwünschten Wirkung darf in ca. 50% gerechnet werden. Als Nebenwirkung kann es zu Kopfschmerzen, Hitzegefühl und Sodbrennen kommen. Bestimmte Patienten dürfen diese Präparate nicht anwenden. Kontraindiziert sind sie z.B. Patienten mit Angina pectoris bzw. fortschreitender koronarer Herzkrankheit. Auch dürfen die Präparate nicht zusammen eingenommen werden mit Nitropräparaten, wie Nitrolingual-Spray, Isosorbiddninitrat (ISDN), Isosorbidmonotinitrat (ISMN) oder Molsidomin. Wir empfehlen Ihnen deshalb mit Ihrem Arzt darüber sprechen. Neben diesen Medikamenten gibt es einen riesigen Versandmarkt im Internet mit unzähligen Präparaten, die potenzsteigernd wirken sollen. Diese Präparate helfen meist mehr der finanziellen Potenz des Herstellers und der Händler und weniger denjenigen die Hilfe suchen.

Was versteht man unter Störung der Sexualfunktion?

Störung der Sexualfunktion bedeutet: „Verlust der Fähigkeit auf sexuelle Stimulation eine entsprechende Reaktion zu erzielen und aufrechtzuerhalten, um einen erfüllten Orgasmus zu erleben“. Diese Definition gilt für Männer und Frauen. Sie beinhaltet Libidoverlust (Verlust des sexuellen Begehrens), kann aber auch bedeuten fehlender Orgasmus oder erektile Dysfunktion (der Penis wird nicht hart genug). Die Libido ist nicht bei allen Menschen gleich ausgeprägt. Deshalb muss unterschieden werden, ob es sich um einen krankheitsbedingten Libidoverlust handelt oder um eine natürliche Variante mit reduzierter Libido. Auch in bestimmten Lebensphasen kann es vorübergehend zu einer reduzierten Libido kommen.

Die Ursachen sind vielfältig

Die Zahlen für die Häufigkeit von Sexualstörungen bei Männern und Frauen mit Diabetes sind sehr unterschiedlich. Dies liegt daran, dass bei verschiedenen statistischen Auswertungen nicht alle Faktoren berücksichtigt werden können, die mit Störungen der Sexualfunktion in Zusammenhang stehen. Dazu gehören z.B. die Diabetesdauer, die Diabeteseinstellung, mögliche Folgekrankheiten, oder auch bestimmte Medikamente. Hinzu kommen Faktoren die generell entweder primär oder zusätzlich zu einer Störung der Sexualfunktion führen. So haben die psychische Verfassung und nicht zuletzt die Harmonie in der Beziehung eine wesentliche Bedeutung. Belastend wirken Sorgen um die Gesundheit, so auch die Angst vor diabetischen Folgekrankheiten, aber auch die Sorge um den Arbeitsplatz oder anhaltender beruflicher Stress. Oft fällt es schwer, die Anforderungen an sich selbst und die Erwartungen anderer richtig einzuschätzen. Dies betrifft die Leistungsfähigkeit im Beruf genauso in der Sexualität. Menschen die dazu neigen, sich selbst zu überfordern, fühlen sich schließlich als doppelte Versager – im Beruf und im Bett. An psychische oder soziale Ursachen muss auch bei Kinderwunsch und ausbleibender Schwangerschaft gedacht werden. Deshalb soll an dieser Stelle nochmals Mut gemacht werden, ein vertrauliches Gespräch mit dem Arzt zu suchen.

Der Testosteronmangel des älteren Mannes

Ab Mitte des vierten Lebensjahrzehnts bekommen auch Männer allgemeine Störungen in Form von Hitzewallungen, Schlafstörungen, Müdigkeit, Nervosität und depressive Verstimmung. Die Libido und sexuelle Aktivitäten nehmen ab: im Vergleich zu 30-jährigen Männer sinkt sie ab 50 Jahre auf die Hälfte und ab 25 Jahre auf 20 %.

Der Testosteronmangel führt weiterhin zu Verlust von Muskelmasse, Knochenmineraldichte und die physische Leistungsfähigkeit wird reduziert.

Altersbedingter Hypogonadismus oder PADAM scheinen die wissenschaftlich korrektesten Bezeichnungen zu sein. Für den altersbedingten Hypogonadismus (Testosteronmangel) werden verschiedene Bezeichnungen verwendet:

  • Andropause, Andropenie
  • Klimakterium virile
  • Wechseljahre des Mannes
  • Partielles Androgen Defizit des alternden Mannes = PADAM
  • altersbedingter Testosteronmangel

Die Hormonveränderungen beim Mann entwickeln sich langsam

Die mittleren Testosteron-Serum-Spiegel sinken zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr jedes Jahr um ca. 1%.

  • Abfall des Gesamttestosterons um ca. 0,4% pro Jahr
  • Abfall des freien Testosterons um ca. 1,2% pro Jahr
  • SHBG (sexualhormonbindendes Globulin) steigt um 1,2% pro Jahr

Daraus folgt eine Abnahme des biologisch wirksamen Testosterons um 30%.(Massachusetts Male Aging Study an 1709 Männern, Gray et al., J.Clin.Endocr. Metab. 73:1016,1991)

Die typischen klinischen Beschwerden eines älteren Mannes mit Testosteronmangel sind:

  • Osteoporose mit typischen Knochenschmerzen
  • Abnahme der Muskelkraft: Reduktion von Muskelmasse mit nachlassender Muskelkraft
  • Zunahme der Fettmasse: Fettablagerungen in der Bauchregion
  • Antriebsarmut/depressive Verstimmungen
  • Nachlassende kognitive Funktionen
  • Libidoverlust: Nachlassen sexueller Phantasien, vermindertes sexuelles Interesse
  • Erektile Dysfunktion: Bei ca. 20% der Patienten sind mitunter erniedrigte Testosteronwerte hierfür ein Grund, bei 3% ausschließlich.
  • Anämie: Abnahme der Gesamterythrozytenzahl und des Hämoglobins Þ Müdigkeit und Leistungsinsuffizienz sind die Folge

Diagnose: Testosteronmangel

Entsprechend dem Konsensuspapier 2000 der Deutschen Gesellschaft für Andrologie, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie und der Deutschen Gesellschaft für Urologie wird die Diagnose eines behandlungsbedürftigen Testosteronmangels gestellt, wenn mindestens zwei Symptome vorliegen und das Gesamttestosteron kleiner 3ng/ml beträgt.

Symptomatik:

  • Störungen der sexuellen Funktion
  • Veränderungen des Bodyimage (Fettverteilung, Muskelaufbau)
  • Beschwerden aufgrund einer Osteoporose
  • Vegetativ-vasomotorisch (Hitzewallungen, Schwitzen)
  • Psychosomatisch (depressive Verstimmung)

Behandlungsmöglichkeiten bei Testosteronmangel

Bei einem diagnostizierten Mangel kann Testosteron im Rahmen einer Ersatztherapie gespritzt oder als Gel aufgetragen werden.

Intramuskuläre Anwendung:

  • Testoviron® (Testosteron-Enanthat) – kurze Halbwertszeit

Hauptnachteil: schnell supraphysiologisch hohe Testosteronserumkonzentrationen. Danach fallen die Spiegel allmählich ab Þ „Sägezahnprofil“

  • Nebido® (Testosterone Undecanoate) – lange Wirkdauer Applikationsintervall alle drei Monate
  • Testosterongele: Androtop®, Axiron®, Testogel®, Tostran® – tägliche Anwendung auf der Haut

Geeignete Hautstellen sind Oberarme, Bauch , Oberschenkelinnenseite und Achselhöhlen (Axiron). Möglichkeit der Testosteron-Übertragung auf andere Personen

Nach der Auftragung müssen die Hände gewaschen und die Auftragungsstellen mit Kleidung geschützt werden.

Therapieüberwachung der Testosterontherapie

Eine Testosterontherapie erfordert eine regelmäßige Therapieüberwachung und Erfolgskontrolle einer Testosteronsubstitution.

  • Anfangs vierteljährlich, später halbjährlich Untersuchung der Prostata mittels Palpation, PSA und/oder Ultraschall (TRUS).
  • Messung des Testosteronspiegels, Östradiols Prolaktin und der Gonadotropine LH und FSH.
  • Daneben sollten halbjährliche Blutwerte, Serumlipoproteine und Leberwerte überwacht werden.
  • Regelmäßige Kontrolle des roten Blutbildes

Mögliche Nebenwirkungen der Testosterontherapie

Testosteron besitzt eine hohe therapeutische Sicherheit. Jedoch müssen folgende Punkte beachtet werden:

Prostata: Die Entwicklung eines Prostatakarzinoms wird beschleunigt. Testosteron darf beim Männern mit Prostatakarzinom nicht angewendet werden. Ein Prostatakarzinom muss vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Aber: Durch Testosteronsubstitution ergibt sich keine Risikoerhöhung für die Neubildung eines Prostatakarzinoms!

Brust: Schwellung der Brust (Gynäkomastie)

Schlafapnoe: Kann Atemstörungen während des Schlafes verstärken

Polyglobulie: Gesteigerte Erythropoese (Thromboserisiko erhöht)

Testosteronmangel und Diabetes

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 haben häufig niedrige Testosteronspiegel.

Mangel an Testosteron

Bei niedrigen Testosteronspiegeln sollte entsprechend dem Regelkreis eine Meldung an den Hypothalamus erfolgen, damit eine vermehrte Ausschüttung von GnRH und LH, FSH erfolgt. Viele Patienten mit Diabetes Typ 2 haben eine Adipositas. Bei Adipositas sind die Gonadotropine LH und FSH trotz niedriger Testosteronspiegel ebenfalls niedrig. Dies bedeutet der Hoden wird nicht ausreichend stimuliert Testosteron zu produzieren. Dies führt zu einem fatalen Kreislauf, dass Muskelmasse abgebaut und Fett aufgebaut wird. Der Abbau der Muskelmasse verstärkt die Insulinresistenz.

Studienergebnisse zur Testosterontherapie

In einer englischen Studie* wurden 113 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Testosteron undeconat behandelt und mit 117 unbehandelten Kontrollen verglichen. Nach acht Jahren hatten die mit Testosteron behandelten Patienten ihr Gewicht um 18 % reduziert während die Vergleichsgruppe trotz Ernährungsberatung zugenommen hatte. Der HbA1c nahm um 2,5 % in der behandelten Gruppe ab. Im Vergleich zu einer Zunahme von 0,47 % in der Kontrollgruppe. Auch die Fettstoffwechselwerte wurden besser. Die Testosteronbehandlung hatte somit einen positiven Effekt auf die Parameter des metabolischen Syndroms.

*Men F Saad, A Haider, G Doros, A Traish: Long-Term Treatment with Injectable Testosterone Undecanoate (TU) Improves Type and Mortality in Hypogonadal, ADA 2015)

Schulungen bei Diabetes mellitus Typ 2

Ein Diabetes mellitus Typ 2 ist eine Erkrankung, die den Menschen das ganze Leben begleitet. Im Gegensatz zu anderen Erkrankungen hängt der Erfolg der Behandlung im Wesentlichen von der Mitarbeit des Patienten ab. Um seine Diabetestherapie erfolgreich umsetzen zu können, benötigt der Patient das Wissen über die Entstehung und den Verlauf seiner Erkrankung und Kenntnisse über die Möglichkeiten der Therapie. Wissen allein reicht jedoch nicht aus, da eine erfolgreiche Behandlung nur über eine Verhaltensänderung des Patienten zu erreichen ist.

In den nationalen Leitlinien zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 steht an oberster Stelle der Empfehlungen als Grundlage der Therapie die Diabetesschulung, gefolgt von Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität und Rauchentwöhnung.

Diabetesschulung ist wichtig!

Der betreuende Arzt mit seiner Diabetesberaterin wird mit dem Patienten die richtige Diabetesschulung aussuchen. Die aktive Teilnahme an einer Schulung ist einer der wesentlichen Bausteine für ein erfolgreiche Therapie und ein sorgloses Leben mit Diabetes. Die Anzahl der Teilnehmer ist begrenzt. Bei zu kleinen Gruppen entsteht kein Zusammengehörigkeitsgefühl bei zu kleinen Gruppen entsteht kein Zusammengehörigkeitsgefühl. Sind die Gruppen zu groß, bleibt häufig zu wenig Zeit für den individuellen Teilnehmer und für die Übungen.

Schulung nicht abbrechen

Leider bleiben in der Regel 30 % der Patienten unentschuldigt den Diabetesschulungen fern. Sie nehmen anderen Patienten den Schulungsplatz weg und gefährden auch den Schulungserfolg der Teilnehmer, da die Interaktionen der Teilnehmer wesentliche Schulungsbestandteile sind und von der Gruppengröße abhängen. Die Erfahrung zeigt leider immer wieder, dass die Patienten, die meinen, ohne eine Schulung auskommen zu können, bevorzugt zu der Patientengruppe mit sehr ungünstigem Verlauf ihrer Erkrankung gehören.

Diabetesschulung: Programme für Diabetes mellitus Typ 2

Für die Schulungen gibt es in Deutschland zertifizierte Schulungsprogramme. Diese Schulungsprogramme wurden in Studien auf ihre Wirksamkeit überprüft.

Bei diesen Diabetesschulungen handelt es sich in der Regel um Gruppenschulungen. Mit diesen Schulungen soll außer der Vermittlung von Wissen eine Verhaltensänderung erreicht werden. Eine derartige Verhaltensänderung ist leichter im interaktiven Austausch mit anderen Betroffenen erreichbar. Im Folgenden sind die in Deutschland zertifizierten Schulungen für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in einer Tabelle zusammengefasst.

MEDIAS–2 Basis Diabetes-Selbstmanagement-Schulung für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
http://www.medias2.de/
16 -24 Unterrichtseinheiten à 45 Minuten; Gruppen mit bis zu 8 Patienten
MEDIAS 2 ICT

MEDIAS 2 ICT ist ein Schulungs- und Behandlungsprogramm für Menschen mit Typ-2-Diabetes, die mit einer intensivierten Insulintherapie (ICT) behandelt werden

http://www.medias2.de/

20 Unterrichtseinheiten à 45 Minuten; Gruppen mit bis zu 8 Patienten
MEDIAS 2 BOZ+SIT+CT

Das Schulungsprogramm für Menschen mit Typ-2-Diabetes mit einer konventionellen Insulintherapie (CT)

http://www.medias2.de/

6 Unterrichtseinheiten à 90 Minuten; Gruppen mit bis zu 8 Patienten
LINDA – Diabetes-Selbstmanagement-Schulung für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Diabeteszentrum Forchheim
www.linda1.de
bis zu 24 Unterrichtseinheiten à 45 Minuten; Gruppen mit 4 – 10 Patienten
Behandlungs- und Schulungs­programm für intensivierte Insulintherapie (ICT) für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
in der jeweils aktuellsten Auflage, Kirchheim-Verlag
www.kirchheim-verlag.de
24 Unterrichtseinheiten à 45 Minuten; Gruppen mit bis zu 8 Patienten. Das Programm soll im Laufe von 4 Wochen vollzogen werden.
DIAMANT Schulung für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
http://www.diabetologieportal.de/index.php?ID=6138
20 Unterrichtseinheiten à 45 Minuten. Gruppen mit bis zu 8 Patienten

Neuere Behandlungsoptionen: DPP-4 Inhibitoren, GLP-1 Analoga, SGLT2-Inhibitoren

Diabetesmedikamente: DPP4 Inhibitoren (Gliptine) und Inkretin-Mimetika

Nach mehr als 30 Jahren Grundlagenforschung kommen seit 2006 neue Antidiabetika auf den Markt, die den in Inkretineffekt nutzen. Anders als die bisher verfügbaren Stoffe setzen sie nicht in erster Linie an der Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse an – wie Sulfonylharnstoffe und Glinide – oder an der Insulinresistenz – wie Glitazone und Metformin – sondern am hormonellen Inkretinsystem im Darm.

Was sind Inkretine und wie wirken sie?

Schon lange ist bekannt, dass der Blutzuckerspiegel durch Darmhormone reguliert wird, die Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide). Nach einer Mahlzeit werden GLP-1 und GIP in der Schleimhaut (Mukosa ) im Darm freigesetzt. Die Inkretine aktivieren das autonome Nervensystem in der Darmschleimhaut. Von dort geht das Signal über eine Region im Gehirn, dem Hypothalamus, an die Zielorgane. Die Zieleorgane sind die Alpha- und Betazellen im Pankreas, die Leber und der Magen. Dort entfalten sie in Abhängigkeit vom aktuellen Blutzucker folgende Wirkungen:

  • Inkretine regen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) an, Insulin auszuschütten.
  • Inkretine hemmen die Glukagon-Bildung in den Alphazellen des Pankreas (Glukagon setzt Glukose aus der Leber frei).
  • Inkretine verzögern die Magenentleerung, wodurch ein längeres Sättigungsgefühl entsteht, welches zu weniger Nahrungsaufnahme führt.

Wie wirken Inkretine auf den Blutzucker?

Die Inkretine sind für 60 bis 70% der gesamtem Insulinausschüttung nach dem Essen verantwortlich (Inkretineffekt). Als Folge der Inkretinwirkungen sinkt der Blutzucker. Die Wirkung der Inkretine wird begrenzt durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), das GIP und GLP-1 in wenigen Minuten abbaut.

GLP-1 ist ein Peptid aus 30 Aminosäuren (Peptid = organische Verbindung aus Aminosäuren)

Inkretine

Inkretine_2

Wie wirken Inkretin-Verstärker bei Typ 2 Diabetes?

Der Inkretineffekt ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes vermindert, die Blutzuckerregulierung nach der Nahrungsaufnahme dadurch erschwert:

  • Nach Nahrungsaufnahme wird bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 weniger Insulin aus den Betazellen freigesetzt, da zu wenig GLP-1 aus den Zellen der Darmschleimhaut zur Verfügung steht.
  • Nach der Nahrungsaufnahme wird die Freisetzung von Glucagon aus den Alphazellen nicht unterdrückt. Glukagon erhöht die Blutzuckerspiegel durch die Freisetzung von Glukose aus der Leber. Beim Gesunden wird nach Nahrungsaufnahme die Freisetzung von Glucagon ausreichend unterdrückt.
  • Bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 wird die Magenentleerung durch den fehlenden Inkretineffekt nicht ausreichend verzögert.

Um die Inkretinwirkung bei Diabetes zu nutzen, gibt es zwei Möglichkeiten:

  • Die Gabe eines veränderten Inkretinhormons, das von DPP-4 nicht enzymatisch gespalten wird und länger wirkt. Beispiele solcher Inkretin-Mimetika (Stoffe, die die Inkretinwirkung nachahmen) sind Exenatid (Byetta®, Bydureon®), Liraglutid (Victoza®) und Dulaglutid (Trulicity®). Bei diesen GLP-1 Analoga wurden am Angriffspunkt des Enzyms DPP-4 die Aminosäuren ausgetauscht, sodass die Peptide nicht mehr gespalten werden können. Weiterhin wurde die Aminosäuresequenz geändert, um die Wirkdauer zu verlängern. Bei Bydureon® werden die Moleküle in ein resorbierbares Material verpackt. Dadurch lässt sich eine Wirkdauer von einer Woche erreichen. Bei Trulicity® wurde außer der Veränderung der Aminosäuresequenz noch eine Fettsäurekette angefügt, sodass sich ebenfalls eine Wirkdauer von einer Woche ergeben hat.
  • Durch die Hemmung des Enzyms DPP-4 wird der Abbau von GLP-1 verzögert wodurch mehr GLP-1 zur Verfügung steht. Hemmstoffe der DPP-4 sind Sitagliptin (Januvia®) und Saxagliptin (Onglyza®). Durch DPP-4-Hemmung können, die nach einer Nahrungsaufnahme im Darm gebildeten Inkretine, ihre physiologische blutzuckerregulierende Wirkung länger entfalten. DPP4-Hemmer erhöhen nur dann den Inkretinspiegel und in der Folge den Insulinspiegel, wenn die Inkretinhormone nach der Aufnahme von Kohlenhydraten ausgeschüttet werden.

Auf beiden Wegen wird Insulin bei hohen Blutzuckerspiegeln freigesetzt. Dies erzielt eine physiologische Blutzuckerkontrolle.

Was Sie zu DPP-4 Hemmen wissen sollten

Mit den DPP-4 Hemmern lässt sich der HbA1c um ungefähr 0,8 bis 1 Prozent senken. In Kombination mit Metformin unterstützen die DPP-4 Hemmer die Gewichtsabnahme (ungefähr 1 kg). Hypoglykämien treten nicht auf. Insofern sind diese Medikamente auch bei älteren Patienten geeignet, bei denen Hypoglykämien vermieden werden sollten.

Für beide in Deutschland zugelassenen DPP-4 Inhibitoren liegen große Endpunktstudien vor. In jede Studie wurden über 14.000 Patienten eingeschlossen. Es ergab sich kein erhöhtes Risiko für die Endpunkte Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod. Lediglich in der Studie mit Onglyza® ergab sich ein Anstieg der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz. Warum dies in dieser Studie aufgetreten ist, ist unklar, da es in allen anderen Studien nicht zu einer Verstärkung der Herzinsuffizienz gekommen ist. Die Nebenwirkungen der DPP-4 Inhibitoren sind auf dem Niveau der Vergleichsgruppen, die Placebo erhalten hatten. In den Studien ergab sich kein erhöhtes Risiko für eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder ein Karzinom der Bauchspeicheldrüse.

Was Sie zu GLP-1 Analoga wissen sollten

Bei den GLP-1 Analoga handelt es sich um kleine Peptide. Da Peptide im Magen verdaut werden, müssen sie wie Insulin ins Unterhautfettgewebe gespritzt werden. Byetta® wird dabei zweimal am Tag 30 min vor dem Frühstück und dem Abendessen verabreicht. Victoza® steht in drei Dosierungen zu Verfügung 0,6, 1,2 und 1,8. Es wird nur einmal morgens verabreicht. Man beginnt in der niedrigsten Dosierung. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis gesteigert werden. Bydureon®, Trulicity® und Ozempic® werden nur einmal in der Woche verabreicht. Je nach Ausgangsblutzuckerwert lässt sich der HbA1c mit den GLP-1 Analoga um 1 bis 2 % senken. Die GLP-1 Analoga unterstützen die Gewichtsabnahme. Die Patienten nehmen ungefähr 2,5 kg ab. Wird dies unterstützt durch Ernährungsumstellung, können auch größere Erfolge bei der Gewichtsabnahme erzielt werden. Die GLP-1 Analoga eignen sich daher vor allem bei Patienten mit starkem Übergewicht.

Die Hauptnebenwirkung der GLP-1 Analoga ist Übelkeit. Die Übelkeit nimmt im Lauf der Zeit ab. Bei einigen Patienten sind die Beschwerden jedoch so stark, dass die Therapie abgebrochen werden muss. Bei Bydureon® können an den Einstichstellen Rötungen entstehen, die auch jucken.

GLP-1-Analoga: Studie zeigt Wirksamkeit und Sicherheit

Auf dem Kongress der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA 2016 in New Orleans wurden die erste Endpunktstudie zur kardiovaskulären Sicherheit von dem GLP-1 Analogon Liraglutid (Victoza®) vorgestellt. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA verlangt diese Studien um sicherzustellen, dass die Medikamente kein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod jeglicher Ursache darstellen. Die Diabetesmedikamente sind entwickelt worden, um den Blutzucker zu senken. Eine Senkung des Blutzuckers verringert möglicherweise das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod. Daher werden diese Medikamente immer doppel-blind (Arzt und Patient wissen nicht, ob mit Placebo oder Medikament behandelt wird) gegen Placebo getestet. Beide Gruppen erhalten jedoch eine Standardtherapie mit anderen Diabetesmedikamenten und Insulin. Die Einstellung beider Gruppen muss gleich sein, damit das mögliche kardiovaskuläre Risiko nicht durch eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung verschleiert wird. Da die Blutzuckersenkung in beiden Gruppen gleich sein muss, kann durch die neuen Medikamente kein positiver Effekt erwartet werden und es wird bezüglich des kardiovaskulären Risikos nur auf Nicht- Unterlegenheit getestet. Die Gruppen müssen auch bezüglich aller anderen Faktoren, die das Risiko beeinflussen können, gleich sein. Dazu gehören das Alter, das Gewicht, die Blutdruckeinstellung, die Behandlung mit Statinen, Thrombozytenaggregationshemmern etc.

Die Studie wurde international durchgeführt und in jede Gruppe wurden über 4600 Patienten eingeschlossen. Trotz des vermehrten Einsatzes von Insulin, ist es in der Placebogruppe nicht gelungen eine so gute Einstellung wie mit Liraglutid zu erreichen. Nach der durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 36 Monaten war der HbA1c in der Liraglutid-Gruppe immer noch 0.4% besser, als in der Placebo gruppe. Der systolische Blutdruck war um 1,2 mmHg besser und die Patienten hatten durch Liraglutid 2,3 kg abgenommen. Die Behandlung mit Liraglutid hatte keinen Einfluss auf das LDL-Cholesterin oder das HDL-Cholesterin.

Überraschenderweise verminderte Liraglutid das Risiko den primären Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder vaskulärer Tod zu erreichen um 13 %. Auch der Tod jeglicher Ursache wurde durch Liraglutid um 15 % verringert. Die Patienten mit Liraglutid hatten weniger Augenprobleme und es kam weniger zu einer Verschlechterung der diabetischen Nierenerkrankung.

Damit haben wir zur Behandlung der Patienten nach Empagliflozin ein weiteres Medikament zur Diabetesbehandlung zur Verfügung, das den Blutzucker, das Gewicht und den Blutdruck senkt und dadurch oder durch einen nicht bekannten Mechanismus auch noch das Risiko zu versterben signifikant mindert (ADA2016 New Orleans).

Zucker über die Niere ausscheiden: SGLT2-Inhibitoren

Der Diabetes mellitus war bereits im Altertum bekannt. Die Diagnose wurde gestellt durch Kosten des süßen Urins. Über die Niere wird bei Blutzuckerwerten über 180 mg/dl (10 mmol/l) der Zucker über den Urin ausgeschieden. Bereits Anfang des 19. Jahrhunderts konnte aus der Rinde von Apfelbäumen eine Substanz (Phlorizin) isoliert werden, die einen erhöhten Urinzucker verursachte. Die Aufklärung des Glukosestoffwechsels in der Niere führte zur Entwicklung von neuen oralen Antidiabetika, den SGLT-2 (Sodium-glucose linked transporter) Inhibitoren. Der Glukosestoffwechsel in der Niere ist in folgender Abbildung dargestellt.

SGLT-2

In der Niere befinden sich viele kleine Nierenkörperchen (Glomeruli), die die festen Bestandteile des Blutes zurückhalten und den Primärharn absondern. Ein Glomerulus besteht aus einem Gefäßknäuel, das in eine Membran eingebettet sind, aus dem der Primärharn überein Röhrchen, den sogenannten Tubulus, abgeleitet wird. Der Tubulus wird eingeteilt in einen proxymalen (nahe am Glomerulus gelegen) und einen distalen (weiter weg vom Glomerulus). In den Glomeruli wird die Glukose komplett abfiltriert. Damit sie nicht über den Urin vollständig ausgeschieden wird, muss sie über aktive Transportsysteme wieder aus dem Primärharn aufgenommen werden. Diese Transportsysteme befinden sich im proxymalen Tubulus. 90 % der Glukose wird durch den SGLT-2 Transporter und 10 % durch den vom Glomerulus etwas entfernteren SGLT-1 Transporter wieder aufgenommen. Durch diese beiden Transporter wird die Glukose komplett wieder aufgenommen und beim Gesunden wird keine Glukose über den Urin ausgeschieden. Ist die Konzentration der Glukose im Blut zu hoch, ist auch die Konzentration der Glukose im Primärharn erhöht. Bei ungefähr 180 mg/dl (10 mmol/l) Blutzucker sind die Transportsysteme in der Niere erschöpft und sie können nicht mehr die komplette Glukose wieder aufnehmen. Die Glukose wird dann über den Urin ausgeschieden. Wird Glukose im Urin festgestellt, ist der Patient mit Diabetes mellitus schlecht eingestellt, da seine Blutzuckerwerte über 180 mg/dl (10 mmol/l) sind.

So senken SGLT2-Inhibitoren den Blutzucker

Man kann den Nierenstoffwechsel auch dazu verwenden die Blutzuckereinstellung zu verbessern. Hemmt man die Glukosetransporter, werden bis zu 70 g Glukose pro Tag über den Urin ausgeschieden. Dadurch sinken die Blutzuckerspiegel. Mit SGLT-2 Inhibitoren lässt sich der HbA1c gegenüber Placebo um ungefähr 0,7 % senken. Die ausgeschiedene Glukose bedeutet, dass der Patient ungefähr 280 kcal amTag verliert. Durch diesen Energieverlust nehmen die Patienten ungefähr 2 kg ab. Dabei erzielt man mit der Therapie einen anhaltenden Gewichtseffekt und in langen Studien konnte gezeigt werden, dass nach vier Jahren die Patienten in einer Kombinationstherapie mit Metformin durchschnittlich 4,4 kg weniger wogen, als die Vergleichsgruppe mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Durch die SGLT-2- Inhibitoren kommt es auch zu einer leicht erhöhten Urinausscheidung und der systolische Blutdruck wird im Durchschnitt um 4,4 mmHg und der Diastolische um ungefähr 1,6 mmHg gesenkt. Der SGLT-2 Transporter kommt ausschließlich in der Niere vor, der SGLT-1 Transporter findet sich vor allem noch im Darm und sorgt für die Aufnahme der Glukose über die Darmschleimhaut.

Was Sie zu SGLT2-Inhibitoren wissen sollten

Die wesentliche Nebenwirkung der SGLT-2 Inhibitoren sind Harnwegs- und Genitalinfektionen. Bakterien und Pilze wachsen leichter in Anwesenheit von Zucker. Insbesondere Frauen sind aufgrund ihrer Anatomie höher gefährdet, Harnwegs-und Genitalinfektionen zu bekommen. Dies führt gelegentlich zum Abbruch der Therapie. SGLT-2 Inhibitoren benötigen eine intakte Nierenfunktion für ihre Wirksamkeit. Bei Einschränkung der Nierenfunktion nimmt ihre Wirksamkeit ab. Der Zulassungsstatus für die Präparate bezüglich der Nierenfunktion ist unterschiedlich. Bei schwerer Nierenfunktion dürfen sie nicht eingesetzt werden.

In Deutschland sind die zwei SGLT-2 Inhibitoren der Dapagliflozin (Foxiga®) und Empagliflozin (Jardiance®) verordnungsfähig. Beide gibt es auch als Kombinationstablette mit Metformin (Xigduo®, Syjnardy®).

In der ersten Endpunktstudie mit einem SGLT-2 Inhibitor (Empagliflozin) konnte nicht nur die kardiovaskuläre Sicherheit bewiesen werden, sondern die Studie ergab das überraschende Ergebnis, dass im Vergleich zur Placebogruppe wesentlich weniger Patienten verstorben sind. In die Studie wurden Patienten mit einer bekannter koronarer Herzerkrankung eingeschlossen (EMPA-REG Outcome Studie Zinman, B, et al. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.)

Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes

Werden bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die individuellen Zielwerte mit oralen Antidiabetika und/oder GLP-1 Analoga nicht erreicht, ist eine Insulintherapie erforderlich. Entsprechend den Empfehlungen der ADA (American Diabetes Association) wird zusätzlich zu Metformin oder den anderen Antidiabetika ein Basalinsulin gegeben.

BOT bei Typ-2-Diabetes (basal unterstützte orale Therapie)

Bei der basal unterstützen oralen Therapie (BOT) wird – zusätzlich zu den Tabletten zur Diabetesbehandlung – einmal am Tag ein lang wirksames Insulin gespritzt. In Ausnahmefällen wird man auch eine Therapie mit GLP-1 Analoga in Kombination mit Insulin erwägen – bei motivierten Patienten, zu sich bemühen eine Gewichtsreduktion und eine gute Blutzuckereinstellung zu erreichen.

Die Leitlinien empfehlen, mit 10 E/Tag oder 0,1-0,2 E/kg/Tag eines Verzögerungsinsulins oder langwirksamem Insulinanaloga zu beginnen. Die Dosis soll zweimal in der Woche um 10-15 % oder 2 bis 4E erhöht werden, bis das Nüchternblutzuckerziel erreicht ist. Das Nüchternblutzuckerziel muss individuell festgelegt werden und hängt von Alter und den Begleiterkrankungen ab. Tritt eine Unterzuckerung auf, soll zunächst versucht werden, die Ursache herauszufinden und möglichst abzustellen. Findet sich kein plausibler Grund sollte die Dosis des Basalinsulins um 4 Einheiten oder 10-20 % wieder gesenkt werden.

Ergänzung der basal unterstützten oralen Therapie (BOT)

Wird mit einer BOT das Therapieziel nicht erreicht, ist der nächste Schritt entsprechend den Leitlinien: Hinzufügen eines schnell-wirksamem Insulins zur Hauptmahlzeit.

Dazu wird die BOT fortgeführt, ergänzend werden zur Hauptmahlzeit 4 Einheiten oder 0,1 E/kg oder 10 % der basalen Dosis vor der Hauptmahlzeit verabreicht. Sollte der HbA1c kleiner 8 % sein, muss erwogen werden, die Dosis des Basalinsulins zu reduzieren.

Zweimal in der Woche wird die Dosis um 1 bis 2 Einheiten oder 10-15 % erhöht, bis das individuelle Blutzuckertagesprofile erreicht ist.

Sollten Unterzuckerungen auftreten, muss versucht werden die Ursache herauszufinden. Eventuell muss die Dosis um 2-4 Einheiten oder 10-20 % reduziert werden.

Sollten sich mit diesen Maßnahmen das individuelle Einstellungsziel nicht erreichen lassen, wird eine Basis-Bolustherapie erwogen.

BBT (Basis Bolus Therapie) bei Typ-2-Diabetes

Diese Therapie entspricht etwa der konventionellen-intensivierten Insulintherapie (ICT) bei Typ-1-Diabetes. Die Patienten spritzen ein lang wirksames Insulin, um den Grundbedarf abzudecken. Zu den Mahlzeiten wird zusätzlich ein schnell wirksames Insulin gespritzt. Der Blutzucker muss selbst gemessen werden.

Zusätzlich zur Hauptmahlzeit wird zu den anderen Mahlzeiten ein schnell wirksames Insulin verabreicht. Begonnen wird mit 4 Einheiten, 0,1 E/KG oder 10 % des Basalinsulins vor jeder Mahlzeit. Ist der HbA1c kleiner 8 % muss eventuell die Dosis des Basalinsulins reduziert werden.

Zweimal in der Woche wird die Dosis um 1 bis 2 Einheiten oder 10-15 % gesteigert, bis das individuelle Einstellungsziel erreicht ist.

Treten Unterzuckerungen auf, muss versucht werden die Ursache zu finden. Eventuell muss die Dosis der letzten Injektion vor der Unterzuckerung um 2-4 Einheiten oder 10-20 % reduziert werden.

Dabei ist darauf zu achten, dass der Patient nicht an Gewicht zunimmt. Metformin, sollte solange es vertragen wird und keine Kontraindikationen bestehen, weitergegeben werden. Die zusätzliche Kombination mit anderen oralen Antidiabetika sollte für jeden einzelnen Patienten getrennt festgelegt werden. Bei fast allen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 reicht es aus, feste Insulindosen zu verabreichen. Bei den übergewichtigen Patienten ist eine Anpassung an die zugeführte Nahrung nicht erforderlich, da sie in der Regel die Einstellung nicht verbessert und das Risiko der Gewichtszunahme erhöht ist. Viel wichtiger ist eine lebenslange Ernährungsumstellung und Motivation. Damit kann viel mehr erreicht werden, als mit der Anpassung der Insulindosen an die zugeführten Kohlenhydrateinheiten (KHE).

Die Konventionelle Insulintherapie (CT) bei Typ-2-Diabetes

Diese Therapieform wird nur noch in Ausnahmefällen bei wenigen Patienten (mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes) durchgeführt. Sie kommt überwiegend für ältere Menschen mit einem regelmäßigen Tagesablauf in Frage. bzw. ist für Patienten gedacht, für die eine möglichst einfache Insulintherapie erforderlich ist. Die Gabe von festgelegten Insulindosen setzt ein festes Ernährungsschema voraus, um das Verhältnis Insulin, das den Blutzucker senkt, und zugeführter Kohlenhydrate (BE, KE), die den Blutzucker erhöhen, im Gleichgewicht zu halten. Das Risiko von Unterzuckerungen ist im Vergleich zur bedarfsangepassten intensivierten Insulintherapie (ICT) bei der CT deutlich erhöht. Wird mit einer konventionellen Insulintherapie (CT) das individuelle Therapieziel nicht erreicht, sollte eine Basis-Bolustherapie erwogen werden (siehe oben).

Das Prinzip der konventionellen Insulintherapie (CT)

Lang wirksames Insulin oder intermediär wirksames Insulin oder Mischungen aus intermediär und schnell wirksamem Insulin werden in einem festen Mischverhältnis ein- bis zweimal täglich, in seltenen Ausnahmefällen bis zu dreimal täglich injiziert. Mehr zu den Insulinarten und den Wirkprofilen der Insuline lesen Sie hier.

Kombinationsinsuline(% Normal/Analog- und Verzögerungsinsulin)
Actraphane® HM 30, 50 (30%/70%), (50%/50%)Berlinsulin® H 30/70 (30% / 70%)Insuman-COMB® 25, 50% Aventis (25% / 75%)Huminsulin Profil III® Lilly (30% / 70%)NovoMix® 30 (30%/70%)Humalog Mix® 25 (25%/75%), Humalog Mix® 50(50%/50%)

Die Dosis des basalen Insulins wird aufgeteilt auf 2/3 morgens und 1/3 abends oder ½ morgens und 1/2 abends. Das Basalinsulin wird durch ein Kombinationsinsulin ersetzt.

Zweimal in der Woche wird die Dosis um 1 bis 2 Einheiten erhöht bis das individuelle Einstellungsziel erreicht ist. Bei einer Unterzuckerung sollte versucht werden, die Ursache herauszufinden. Eventuell muss die Dosis des Insulins um 2-4 Einheiten oder 10-20 % reduziert werden.

Blutzucker-Selbstkontrolle bei der CT ist wichtig

Auf jeden Fall müssen Patienten mit einer Konventionellen Insulintherapie (CT) ihren Blutzucker selbst messen. In regelmäßigen Abständen sollten sie Blutzuckertagesprofile erstellen. In der Regel reicht ein Tagesprofil einmal pro Woche aus. Die Werte müssen dokumentiert und zum nächsten Arztgespräch mitgenommen werden.

Zwischenmahlzeiten sind bei der CT nicht immer notwendig

Der Nachteil der konventionellen Insulintherapie ist das festgelegte Wirkungsprofil des injizierten Insulins. Die Dosis wird nicht angepasst und das Verhältnis von schnell wirksamem zu langsam wirksamem Insulin ist fest vorgegeben. Die betroffenen Patienten müssen sich deshalb in ihrem Tagesablauf in Menge und Zeitpunkt ihrer Mahlzeiten an einen festen Ablauf halten.

Es gibt Mischungen mit schnell wirksamen Insulinanaloga (NovoMix®/Humalog Mix®). Das schnell wirksame Insulinanalog hat eine Wirkdauer von ungefähr 2-3 h und ein Wirkmaximum nach ungefähr 1 h. Da das Insulin nur zweimal am Tag eingesetzt wird, sind die Hauptmahlzeiten das Frühstück und das Abendessen. Bei Mischungen mit schnellen Insulinanaloga sind Zwischenmahlzeiten nicht erforderlich. Normales, humanes Insulin hat je nach Dosis eine Wirkdauer zwischen 4 und 6 h und ein Wirkmaximum bei ungefähr 2 h. Nach 2 h ist der überwiegende Teil der Kohlenhydrate bereits im Körper aufgenommen und abgebaut. Die Insulinspiegel sind jedoch noch hoch. Zur Vermeidung von Unterzuckerungen müssen daher Kohlenhydrate zugeführt werden. Daher ist bei Mischungen mit normalem, humanem Insulin die Einnahme regelmäßiger Zwischenmahlzeiten wegen der hohen Insulinspiegel zwischen den Mahlzeiten meist erforderlich. Dies fördert dann die Gewichtszunahme.

Die obigen Empfehlungen zu Insulintherapie sind entnommen den Leitlinien der ADA:

http://care.diabetesjournals.org/site/misc/2016-Standards-of-Care.pdf, Seite 57 Figure 7.2