Diabetesmedikamente: DPP4 Inhibitoren (Gliptine) und Inkretin-Mimetika
Nach mehr als 30 Jahren Grundlagenforschung kommen seit 2006 neue Antidiabetika auf den Markt, die den in Inkretineffekt nutzen. Anders als die bisher verfügbaren Stoffe setzen sie nicht in erster Linie an der Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse an – wie Sulfonylharnstoffe und Glinide – oder an der Insulinresistenz – wie Glitazone und Metformin – sondern am hormonellen Inkretinsystem im Darm.
Was sind Inkretine und wie wirken sie?
Schon lange ist bekannt, dass der Blutzuckerspiegel durch Darmhormone reguliert wird, die Inkretine GLP-1 (Glucagon-like-Peptid-1) und GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide). Nach einer Mahlzeit werden GLP-1 und GIP in der Schleimhaut (Mukosa ) im Darm freigesetzt. Die Inkretine aktivieren das autonome Nervensystem in der Darmschleimhaut. Von dort geht das Signal über eine Region im Gehirn, dem Hypothalamus, an die Zielorgane. Die Zieleorgane sind die Alpha- und Betazellen im Pankreas, die Leber und der Magen. Dort entfalten sie in Abhängigkeit vom aktuellen Blutzucker folgende Wirkungen:
- Inkretine regen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) an, Insulin auszuschütten.
- Inkretine hemmen die Glukagon-Bildung in den Alphazellen des Pankreas (Glukagon setzt Glukose aus der Leber frei).
- Inkretine verzögern die Magenentleerung, wodurch ein längeres Sättigungsgefühl entsteht, welches zu weniger Nahrungsaufnahme führt.
Wie wirken Inkretine auf den Blutzucker?
Die Inkretine sind für 60 bis 70% der gesamtem Insulinausschüttung nach dem Essen verantwortlich (Inkretineffekt). Als Folge der Inkretinwirkungen sinkt der Blutzucker. Die Wirkung der Inkretine wird begrenzt durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), das GIP und GLP-1 in wenigen Minuten abbaut.
GLP-1 ist ein Peptid aus 30 Aminosäuren (Peptid = organische Verbindung aus Aminosäuren)
Wie wirken Inkretin-Verstärker bei Typ 2 Diabetes?
Der Inkretineffekt ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes vermindert, die Blutzuckerregulierung nach der Nahrungsaufnahme dadurch erschwert:
- Nach Nahrungsaufnahme wird bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 weniger Insulin aus den Betazellen freigesetzt, da zu wenig GLP-1 aus den Zellen der Darmschleimhaut zur Verfügung steht.
- Nach der Nahrungsaufnahme wird die Freisetzung von Glucagon aus den Alphazellen nicht unterdrückt. Glukagon erhöht die Blutzuckerspiegel durch die Freisetzung von Glukose aus der Leber. Beim Gesunden wird nach Nahrungsaufnahme die Freisetzung von Glucagon ausreichend unterdrückt.
- Bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 wird die Magenentleerung durch den fehlenden Inkretineffekt nicht ausreichend verzögert.
Um die Inkretinwirkung bei Diabetes zu nutzen, gibt es zwei Möglichkeiten:
- Die Gabe eines veränderten Inkretinhormons, das von DPP-4 nicht enzymatisch gespalten wird und länger wirkt. Beispiele solcher Inkretin-Mimetika (Stoffe, die die Inkretinwirkung nachahmen) sind Exenatid (Byetta®, Bydureon®), Liraglutid (Victoza®) und Dulaglutid (Trulicity®). Bei diesen GLP-1 Analoga wurden am Angriffspunkt des Enzyms DPP-4 die Aminosäuren ausgetauscht, sodass die Peptide nicht mehr gespalten werden können. Weiterhin wurde die Aminosäuresequenz geändert, um die Wirkdauer zu verlängern. Bei Bydureon® werden die Moleküle in ein resorbierbares Material verpackt. Dadurch lässt sich eine Wirkdauer von einer Woche erreichen. Bei Trulicity® wurde außer der Veränderung der Aminosäuresequenz noch eine Fettsäurekette angefügt, sodass sich ebenfalls eine Wirkdauer von einer Woche ergeben hat.
- Durch die Hemmung des Enzyms DPP-4 wird der Abbau von GLP-1 verzögert wodurch mehr GLP-1 zur Verfügung steht. Hemmstoffe der DPP-4 sind Sitagliptin (Januvia®) und Saxagliptin (Onglyza®). Durch DPP-4-Hemmung können, die nach einer Nahrungsaufnahme im Darm gebildeten Inkretine, ihre physiologische blutzuckerregulierende Wirkung länger entfalten. DPP4-Hemmer erhöhen nur dann den Inkretinspiegel und in der Folge den Insulinspiegel, wenn die Inkretinhormone nach der Aufnahme von Kohlenhydraten ausgeschüttet werden.
Auf beiden Wegen wird Insulin bei hohen Blutzuckerspiegeln freigesetzt. Dies erzielt eine physiologische Blutzuckerkontrolle.
Was Sie zu DPP-4 Hemmen wissen sollten
Mit den DPP-4 Hemmern lässt sich der HbA1c um ungefähr 0,8 bis 1 Prozent senken. In Kombination mit Metformin unterstützen die DPP-4 Hemmer die Gewichtsabnahme (ungefähr 1 kg). Hypoglykämien treten nicht auf. Insofern sind diese Medikamente auch bei älteren Patienten geeignet, bei denen Hypoglykämien vermieden werden sollten.
Für beide in Deutschland zugelassenen DPP-4 Inhibitoren liegen große Endpunktstudien vor. In jede Studie wurden über 14.000 Patienten eingeschlossen. Es ergab sich kein erhöhtes Risiko für die Endpunkte Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod. Lediglich in der Studie mit Onglyza® ergab sich ein Anstieg der Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz. Warum dies in dieser Studie aufgetreten ist, ist unklar, da es in allen anderen Studien nicht zu einer Verstärkung der Herzinsuffizienz gekommen ist. Die Nebenwirkungen der DPP-4 Inhibitoren sind auf dem Niveau der Vergleichsgruppen, die Placebo erhalten hatten. In den Studien ergab sich kein erhöhtes Risiko für eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder ein Karzinom der Bauchspeicheldrüse.
Was Sie zu GLP-1 Analoga wissen sollten
Bei den GLP-1 Analoga handelt es sich um kleine Peptide. Da Peptide im Magen verdaut werden, müssen sie wie Insulin ins Unterhautfettgewebe gespritzt werden. Byetta® wird dabei zweimal am Tag 30 min vor dem Frühstück und dem Abendessen verabreicht. Victoza® steht in drei Dosierungen zu Verfügung 0,6, 1,2 und 1,8. Es wird nur einmal morgens verabreicht. Man beginnt in der niedrigsten Dosierung. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis gesteigert werden. Bydureon®, Trulicity® und Ozempic® werden nur einmal in der Woche verabreicht. Je nach Ausgangsblutzuckerwert lässt sich der HbA1c mit den GLP-1 Analoga um 1 bis 2 % senken. Die GLP-1 Analoga unterstützen die Gewichtsabnahme. Die Patienten nehmen ungefähr 2,5 kg ab. Wird dies unterstützt durch Ernährungsumstellung, können auch größere Erfolge bei der Gewichtsabnahme erzielt werden. Die GLP-1 Analoga eignen sich daher vor allem bei Patienten mit starkem Übergewicht.
Die Hauptnebenwirkung der GLP-1 Analoga ist Übelkeit. Die Übelkeit nimmt im Lauf der Zeit ab. Bei einigen Patienten sind die Beschwerden jedoch so stark, dass die Therapie abgebrochen werden muss. Bei Bydureon® können an den Einstichstellen Rötungen entstehen, die auch jucken.
GLP-1-Analoga: Studie zeigt Wirksamkeit und Sicherheit
Auf dem Kongress der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA 2016 in New Orleans wurden die erste Endpunktstudie zur kardiovaskulären Sicherheit von dem GLP-1 Analogon Liraglutid (Victoza®) vorgestellt. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA verlangt diese Studien um sicherzustellen, dass die Medikamente kein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod jeglicher Ursache darstellen. Die Diabetesmedikamente sind entwickelt worden, um den Blutzucker zu senken. Eine Senkung des Blutzuckers verringert möglicherweise das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod. Daher werden diese Medikamente immer doppel-blind (Arzt und Patient wissen nicht, ob mit Placebo oder Medikament behandelt wird) gegen Placebo getestet. Beide Gruppen erhalten jedoch eine Standardtherapie mit anderen Diabetesmedikamenten und Insulin. Die Einstellung beider Gruppen muss gleich sein, damit das mögliche kardiovaskuläre Risiko nicht durch eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung verschleiert wird. Da die Blutzuckersenkung in beiden Gruppen gleich sein muss, kann durch die neuen Medikamente kein positiver Effekt erwartet werden und es wird bezüglich des kardiovaskulären Risikos nur auf Nicht- Unterlegenheit getestet. Die Gruppen müssen auch bezüglich aller anderen Faktoren, die das Risiko beeinflussen können, gleich sein. Dazu gehören das Alter, das Gewicht, die Blutdruckeinstellung, die Behandlung mit Statinen, Thrombozytenaggregationshemmern etc.
Die Studie wurde international durchgeführt und in jede Gruppe wurden über 4600 Patienten eingeschlossen. Trotz des vermehrten Einsatzes von Insulin, ist es in der Placebogruppe nicht gelungen eine so gute Einstellung wie mit Liraglutid zu erreichen. Nach der durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 36 Monaten war der HbA1c in der Liraglutid-Gruppe immer noch 0.4% besser, als in der Placebo gruppe. Der systolische Blutdruck war um 1,2 mmHg besser und die Patienten hatten durch Liraglutid 2,3 kg abgenommen. Die Behandlung mit Liraglutid hatte keinen Einfluss auf das LDL-Cholesterin oder das HDL-Cholesterin.
Überraschenderweise verminderte Liraglutid das Risiko den primären Endpunkt bestehend aus nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder vaskulärer Tod zu erreichen um 13 %. Auch der Tod jeglicher Ursache wurde durch Liraglutid um 15 % verringert. Die Patienten mit Liraglutid hatten weniger Augenprobleme und es kam weniger zu einer Verschlechterung der diabetischen Nierenerkrankung.
Damit haben wir zur Behandlung der Patienten nach Empagliflozin ein weiteres Medikament zur Diabetesbehandlung zur Verfügung, das den Blutzucker, das Gewicht und den Blutdruck senkt und dadurch oder durch einen nicht bekannten Mechanismus auch noch das Risiko zu versterben signifikant mindert (ADA2016 New Orleans).
Zucker über die Niere ausscheiden: SGLT2-Inhibitoren
Der Diabetes mellitus war bereits im Altertum bekannt. Die Diagnose wurde gestellt durch Kosten des süßen Urins. Über die Niere wird bei Blutzuckerwerten über 180 mg/dl (10 mmol/l) der Zucker über den Urin ausgeschieden. Bereits Anfang des 19. Jahrhunderts konnte aus der Rinde von Apfelbäumen eine Substanz (Phlorizin) isoliert werden, die einen erhöhten Urinzucker verursachte. Die Aufklärung des Glukosestoffwechsels in der Niere führte zur Entwicklung von neuen oralen Antidiabetika, den SGLT-2 (Sodium-glucose linked transporter) Inhibitoren. Der Glukosestoffwechsel in der Niere ist in folgender Abbildung dargestellt.
In der Niere befinden sich viele kleine Nierenkörperchen (Glomeruli), die die festen Bestandteile des Blutes zurückhalten und den Primärharn absondern. Ein Glomerulus besteht aus einem Gefäßknäuel, das in eine Membran eingebettet sind, aus dem der Primärharn überein Röhrchen, den sogenannten Tubulus, abgeleitet wird. Der Tubulus wird eingeteilt in einen proxymalen (nahe am Glomerulus gelegen) und einen distalen (weiter weg vom Glomerulus). In den Glomeruli wird die Glukose komplett abfiltriert. Damit sie nicht über den Urin vollständig ausgeschieden wird, muss sie über aktive Transportsysteme wieder aus dem Primärharn aufgenommen werden. Diese Transportsysteme befinden sich im proxymalen Tubulus. 90 % der Glukose wird durch den SGLT-2 Transporter und 10 % durch den vom Glomerulus etwas entfernteren SGLT-1 Transporter wieder aufgenommen. Durch diese beiden Transporter wird die Glukose komplett wieder aufgenommen und beim Gesunden wird keine Glukose über den Urin ausgeschieden. Ist die Konzentration der Glukose im Blut zu hoch, ist auch die Konzentration der Glukose im Primärharn erhöht. Bei ungefähr 180 mg/dl (10 mmol/l) Blutzucker sind die Transportsysteme in der Niere erschöpft und sie können nicht mehr die komplette Glukose wieder aufnehmen. Die Glukose wird dann über den Urin ausgeschieden. Wird Glukose im Urin festgestellt, ist der Patient mit Diabetes mellitus schlecht eingestellt, da seine Blutzuckerwerte über 180 mg/dl (10 mmol/l) sind.
So senken SGLT2-Inhibitoren den Blutzucker
Man kann den Nierenstoffwechsel auch dazu verwenden die Blutzuckereinstellung zu verbessern. Hemmt man die Glukosetransporter, werden bis zu 70 g Glukose pro Tag über den Urin ausgeschieden. Dadurch sinken die Blutzuckerspiegel. Mit SGLT-2 Inhibitoren lässt sich der HbA1c gegenüber Placebo um ungefähr 0,7 % senken. Die ausgeschiedene Glukose bedeutet, dass der Patient ungefähr 280 kcal amTag verliert. Durch diesen Energieverlust nehmen die Patienten ungefähr 2 kg ab. Dabei erzielt man mit der Therapie einen anhaltenden Gewichtseffekt und in langen Studien konnte gezeigt werden, dass nach vier Jahren die Patienten in einer Kombinationstherapie mit Metformin durchschnittlich 4,4 kg weniger wogen, als die Vergleichsgruppe mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Durch die SGLT-2- Inhibitoren kommt es auch zu einer leicht erhöhten Urinausscheidung und der systolische Blutdruck wird im Durchschnitt um 4,4 mmHg und der Diastolische um ungefähr 1,6 mmHg gesenkt. Der SGLT-2 Transporter kommt ausschließlich in der Niere vor, der SGLT-1 Transporter findet sich vor allem noch im Darm und sorgt für die Aufnahme der Glukose über die Darmschleimhaut.
Was Sie zu SGLT2-Inhibitoren wissen sollten
Die wesentliche Nebenwirkung der SGLT-2 Inhibitoren sind Harnwegs- und Genitalinfektionen. Bakterien und Pilze wachsen leichter in Anwesenheit von Zucker. Insbesondere Frauen sind aufgrund ihrer Anatomie höher gefährdet, Harnwegs-und Genitalinfektionen zu bekommen. Dies führt gelegentlich zum Abbruch der Therapie. SGLT-2 Inhibitoren benötigen eine intakte Nierenfunktion für ihre Wirksamkeit. Bei Einschränkung der Nierenfunktion nimmt ihre Wirksamkeit ab. Der Zulassungsstatus für die Präparate bezüglich der Nierenfunktion ist unterschiedlich. Bei schwerer Nierenfunktion dürfen sie nicht eingesetzt werden.
In Deutschland sind die zwei SGLT-2 Inhibitoren der Dapagliflozin (Foxiga®) und Empagliflozin (Jardiance®) verordnungsfähig. Beide gibt es auch als Kombinationstablette mit Metformin (Xigduo®, Syjnardy®).
In der ersten Endpunktstudie mit einem SGLT-2 Inhibitor (Empagliflozin) konnte nicht nur die kardiovaskuläre Sicherheit bewiesen werden, sondern die Studie ergab das überraschende Ergebnis, dass im Vergleich zur Placebogruppe wesentlich weniger Patienten verstorben sind. In die Studie wurden Patienten mit einer bekannter koronarer Herzerkrankung eingeschlossen (EMPA-REG Outcome Studie Zinman, B, et al. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.)
