Drei Wege zur Insulintherapie

Drei Wege zur Insulintherapie

Welcher Einstieg ist der beste?
Typ-2-Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung, fast alle Typ-2-Diabetiker brauchen irgendwann Insulin. Welche Insulinbehandlung für wen die beste ist, untersucht die 4-T-Studie.
Reichen Diät und Bewegung und zwei orale Antidiabetika nicht aus, um eine ordentliche Stoffwechselkontrolle zu erzielen, hat man die Qual der Wahl zwischen drei Insulinregimen:

  • ein langwirkendes Basalinsulin zur Nacht (BOT, basal unterstützte orale Therapie)
  • ein prandiales Insulin zu den Mahlzeiten (SIT, supplementäre Insulintherapie)
  • eine vorgefertigten Mischung aus kurz- und langwirkendem Insulin (Mischinsulintherapie)

Es gibt keine eindeutige wissenschaftliche Klarheit, welche der drei Optionen für welchen Typ-2-Diabetiker die beste ist. Die drei Möglichkeiten werden daher in der laufenden 4-T-Studie (Treating To Target in Type-2-Diabetes) bei 708 Patienten während drei Jahren verglichen. 4-T ist eine auf drei Jahre angelegte, offene (kein Plazebo) Multicenterstudie, die die Wirksamkeit und Sicherheit dreier Insulinanaloga bei mit oralen Antidiabetika austherapierten Typ-2-Diabtikern vergleicht. Über die Ergebnisse nach dem ersten Studienjahr wurde auf der europäischen Diabetologentagung EASD in Amsterdam im September berichtet:
Drei Insulintherapien auf dem Prüfstand
Untersucht wurden Patienten mit ungenügender Stoffwechselkontrolle, die schon mindestens vier Monate mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin und einem Sulfonylharnstoff behandelt worden waren. Ihr Hba1c-Spiegel lag zwischen 7 und 10%. Zusätzlich zu zwei oralen Antidiabetika erhielt die erste Gruppe der Studie zweimal am Tag ein Mischinsulin (NovoMix® 30, biphasisches Insulin aus kurzwirksamem Insulinaspart und mit Protamin verzögertem Insulinaspart). Mischinsuline haben den Vorteil, dass die Wirkung genauso schnell einsetzt wie bei reinem Insulin, sie hält aber wesentlich länger an.
Die zweite Gruppe erhielt dreimal am Tag zu den Hauptmahlzeiten ein prandiales, schnell wirkendes Kunstinsulin (NovoRapid®), die dritte Gruppe einmal am Abend vorm Zubettgehen ein langwirkendes Basalinsulin (Levemir®). Hier bestand die Option einer zusätzlichen morgendlichen Spritze bei Bedarf.
Das Haupt-Augenmerk galt der Entwicklung des verzuckerten Hämoglobins (HbA1c) als mittelfristigem Maß der Stoffwechselkontrolle. Außerdem wurden die Raten an Unter- und Überzuckerung, die Lebensqualität und noch weitere zweitrangige Punkte bewertet.
HbA1c-Blutspiegel:
Das prandiale Insulin senkte den Blutzucker im Verlauf eines Jahres am stärksten. Der HbA1c-Spiegel der Patienten sank von anfangs 8,6% auf 7,2%. Das von den meisten Leitlinien angestrebte Ziel eines HbA1c unter 6,5% erreichte jeder vierte Teilnehmer dieses Studienarmes.
Rang zwei belegte das Mischinsulin, das den HbA1c auf 7,3% drückte. Immerhin 17% der Patienten kamen unter die Grenze von 6,5% als Maß einer akzeptablen Stoffwechselkontrolle. Deutlich geringer fiel der Blutzucker unter dem Basalinsulin: von 8,6% auf lediglich 7,6%. Nur 8% der Patienten erzielten ein HbA1c unterhalb 6,5%.

Tages-Blutzuckerprofile:
Ein Blick auf die Tagesverläufe zeigte, dass das Basalinsulin am stärksten den Nüchternblutzucker senkte (-3,3 mmol/L = 60 mg/dl). Patienten, die kurzwirkendes Insulin zu den Mahlzeiten spritzten, senkten erwartungsgemäß den zwei Stunden später gemessenen postprandialen Blutzucker am effektivsten (-4,6 mmol/L = 82 mg/dl).
Körpergewicht:
Deutliche Unterschiede gab es auch bei der Entwicklung des Körpergewichts. Alle Patienten nahmen zu, am stärksten die unter Mahlzeiteninsulin (+5,7 kg), gefolgt vom Mischinsulin (+4,7 kg). Eindeutiger Sieger in dieser Disziplin war das Basal-Kunstinsulin, dessen Anwender nach einem Jahr nur 1,9 kg mehr auf die Waage brachten.
Hypoglykämien:
Auch schwere Unterzuckerungen traten unter dem Insulin zur Nacht am seltensten auf. Durchschnittlich 2,3 Ereignisse im Studienjahr standen 12 der gefürchteten "Hypos" unter prandialem Insulin und 5,7 unter Mischinsulin gegenüber. Alle Differenzen waren signifikant. Sonstige Nebenwirkungen unterschieden sich nicht erheblich. Auch hinsichtlich der Lebensqualität berichten die Studienteilnehmer keine relevante Unterschiede.
Therapietreue:
Erwartungsgemäß sank die Therapietreue mit der Zahl der täglichen Injektionen: Jeweils 90% der ambulanten Patienten wendeten das Misch- und das Basalinsulin wie verordnet an. Nur 80% der Patienten gelang dies mit dem dreimal täglich anzuwendenen prandialen Insulin.
Zusammenfassung der Einjahres-Ergebnisse der 4-T-Studie:
Die Behandlung mit den verschiedenen Insulinanaloga senkte den HbA1c-Spiegel im Vergleich zur Therapie mit oralen Antidiabetika nachhaltig, und zwar um 0,8 bis 1,4%. Das prandiale Insulin senkte den Blutzucker am stärksten (HbA1c -1,4%). Der zweite Platz ging an das Mischinsulin (-1,3%), der dritte an das Basalinsulin (-1,0%).
Bei der Therapietreue war das abendliche Basalinsulin die Nummer 1. Unter Mahlzeiten- und Mischinsulin nahmen die Patienten mehr Gewicht zu als unter dem Basalinsulin. Die meisten Hypoglykämien traten unter dem Mahlzeiteninsulin auf, die wenigsten unter dem Basalinsulin.
Bereits innerhalb des ersten Jahres reichte für die meisten Patienten ein Insulin allein nicht aus, um das HbA1c-Ziel von 6,5% zu erreichen.
Kommentar zur den Einjahresergebnissen
Die 4T-Studie hat eine wichtige, klinisch relevante Fragestellung, da trotz jahrzehntelanger Erfahrung mit Insulin und oralen Antidiabetika die günstigste Behandlungsstrategie für Typ-2-Diabetiker bis heute offen und wenig evidenzbasiert ist, stellte Prof. Michael Roden aus Wien in seinem kommentierenden Vortrag fest. 4-T untersucht mit oralen Antidiabetika austherapierte Typ-2-Diabtiker. Beim "Tablettenversagen" besteht zunächst auch die Möglichkeit, ein drittes orales Antidiabetikum hinzu zu nehmen. Die Alternative ist, zwischen den drei in der 4T-Studie untersuchten Insulinregimen zu wählen. Die Tabelle zeigt, dass es die optimale Therapie ohne Nebenwirkungen nicht gibt:

Basalinsulin hinzufügen – einfach, gute Compliance
– nur moderate Gewichtszunahme und Hypoglykämiegefahr
(Keine Daten bzgl. kardiovaskulärer Komplikationen)
prandiales Insulin hinzufügen – genaueste Adaption an Nahrungszufuhr
– gleicht bedenkliche postprandiale Blutzuckerspitzen aus
– häufige BZ-Kontrollen
– stärkste Hypoglykämiegefahr und Gewichtszunahme
Mischinsulin hinzufügen einfach – Hypoglykämiegefahr
– Gewichtszunahme
Ein Glitazon hinzunehmen – keine Hypoglykämiegefahr
– reduzierte kardiovaskuläre Gefahr (Pioglitazon)
– Gewichtszunahme
– erhöhtes Risiko für Herzinsuffinzienz, Knochendichteverlust
ein Gliptin hinzunehmen – gewichtsneutral
– keine Hypoglykämiegefahr
noch neu, keine Langzeitstudien
ein Inkretinmimetikum hinzunehmen Gewichtsverlust (Exenatid) – Hypoglykämie möglich
– noch neu, keine Langzeitstudien

Bei den Insulinregimen favorisierte Roden das Basalinsulin, denn: Zumindest bei den Patieten mit hohem HbA1c-Ausgansgwert ist es so effektiv wie Mischinsulin und Mahlzeiteninsulin, führt aber seltener zu Hypoglykämien und Übergewicht. "79% der Patienten, die das Basalinsulin verwendeten, erreichten ein optimales HbA1c unterhalb 6,5% ohne schwere Unterzuckerungen", betonte Roden.
Warum erzielten so wenige Patienten optimale Blutzuckerkontrolle?
Bereits innerhalb des ersten Jahres reichte für die meisten Patienten ein Insulin allein nicht aus, um das HbA1c-Ziel von 6,5% zu erreichen. Nur relativ wenige Patienten erreichten in der 4-T-Studie ein halbwegs akzeptables HbA1c von 7%, nämlich je nach Studienarm zwischen 28 und 49%. – Warum, ist die Frage. – In ähnlich angelegten Studien mit dem selben Basalinsulin (Insulindetemir) erzielten über 70% der Patienten bei vergleichbaren Voraussetzungen ein HbA1c unter 7% (Endwert durchschnittlich 6,7%, Hermansen, Diabetes Care 2006). Hier In 4T habe man eine eher zu niedrige Dosis des Basalinsulins (durchschnittlich 0,49 IU/kg/Tag gegenüber 0,78 IU/kg/Tag bei Hermansen) gewählt, die zu minimalen Nebenwirkungen, aber auch suboptimaler Blutzuckerkontrolle führte, so Roden.
Ein generelles Problem der Diabetestherapie schlägt auch in der 4-T-Studie durch: Unter der verbesserten Stoffwechselkontrolle nehmen die Patienten zu – allein schon deshalb, weil kaum noch Zucker mit dem Urin ausgeschieden wird. Jeder Gesichtszuwachs verschlechtert aber die Empfindlichkeit für Insulin. Aus diesem Grund steigen mit der Zeit auch bei glykämisch erfolgreicher Behandlung die Insulindosen.
Das war auch in der 4-T-Studie der Fall. Nach Ablauf von 24 Monaten war dennoch keine Verbesserung im HbA1c mehr zu erzielen. Möglicherweise hätte hier eine intensivere Schulung geholfen – die Maßnahmen dazu sind in der Veröffentlichung der 4-T-Studie nicht beschrieben, kritisierte Roden. Fest steht aber auch: Gute Diabeteskontrolle verlangt früher oder später nach einer komplexen Therapie.
Grenzen der 4-T-Studie
Einige Schwächen der Studie merkte der Diabetologe ebenfalls an: 4-T ist nicht auf harte Endpunkte ausgelegt – die Studie untersucht nicht das Eintreten von schweren Komplikationen oder die Überlebenszeit. Es werden nur Insulinpräparate der Fa. NovoNordisk untersucht, die als Sponsor auftritt. Ein Normalinsulin als Vergleich fehlt. Eingeschlossen wurden nur Patienten weißer Rasse.