4T-Studie: Welches Insulin zum Einstieg?

Typ-2-Diabetes ist eine fortschreitende („progrediente“) Erkrankung. Es gibt derzeit keine medikamentöse Behandlung, die die schleichende Verschlechterung der Stoffwechsellage stoppt. Im Verlauf versagt meist zuerst die Blutzuckerkontrolle nach dem Essen (postprandial), später läuft der Nüchternblutzucker aus dem Ruder.

Neben Ernährungs- und Bewegungstherapie wird zunächst mit Tabletten behandelt, später mit Insulinen. Aber mit welchem Insulinregime soll man beginnen, wenn die orale Therapie an ihre Grenzen stößt? Diese ungeklärte Frage sollte die 4T-Studie beantworten (Treating To Target in Type-2-Diabetes). Ihre Dreijahresergebnisse stellte Prof. Joachim Spranger von der Charité, Berlin, bei einem Symposium auf dem diesjährigen Diabeteskongress vor.

Insulintherapien auf dem Prüfstand

Die auf viele Arztpraxen verteilte 4T-Studie hatte über drei Jahre hinweg 708 Typ-2-Diabetiker beobachtet. Sie mussten zu Beginn mindestens vier Monate mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin und einem Sulfonylharnstoff behandelt worden sein, ohne eine befriedigende Stoffwechselkontrolle zu erreichen. Ihr HbA1c-Spiegel lag anfangs zwischen 7 und 10%. Man verglich nun Wirksamkeit und Sicherheit von drei möglichen Insulinbehandlungen:

  • Supplementäre Insulintherapie (SIT): dreimal am Tag zu den Hauptmahlzeiten ein schnell wirkendes Kunstinsulin (Insulinaspart, NovoRapid®)
  • Basalinsulin-unterstützte orale Therapie (BOT): einmal am Tag vorm Zubettgehen ein langwirkendes Insulinanalogon (Insulindetemir, Levemir®), mit der Option einer zusätzlichen morgendlichen Spritze bei Bedarf
  • Mischinsulin zweimal am Tag (NovoMix® 30, biphasisches Insulin aus kurzwirksamem und Protamin-verzögertem Insulinaspart)

Verwendet wurden Insuline des Sponsors der Studie, der Firma Novo Nordisk

Das wichtigste Kriterium war die Entwicklung des verzuckerten Hämoglobins (HbA1c). Hier waren nach Ablauf der Studienzeit keine signifikanten Unterschiede festzustellen (vgl. Tabelle 1): Das HbA1c war nach drei Jahren bei den Patienten mit Mischinsulin um 1,3% gesunken, bei der Mahlzeiten-nahen Therapie (SIT) um 1,4% und bei der abendlichen Behandlung mit Basalinsulin (BOT) um1,2%.

Größere Unterschied zeigten sich bei der Entwicklung des Körpergewichts und bei der Unterzuckerungsrate: Hier punktete das Basalinsulin mit der geringsten Gewichtszunahme (+3,6 kg) und der niedrigsten Rate an Hypoglykämien (1,7%). Betrachtete man nur die Patienten, die den HbA1c-Zielwert von 6,5% erreicht hatten, hatten sie kaum häufiger Unterzuckerungen als die Gesamtgruppe. Interessanterweise, so Spranger, hatten sich die Hypoglykämieraten im Lauf der drei Jahre in allen Gruppen halbiert. Vor allem unter der prandialen (Mahlzeiten-nahen) Behandlung, die mit der stärksten HbA1c-Senkung, hatten die Patienten im Lauf des ersten Jahres noch im Schnitt monatlich eine Unterzuckerung erlitten.

Fazit der 4T-Studie

Eine deutlicher Vorsprung einer bestimmten Therapieform ist nicht abzuleiten. Die Blutzuckersenkung ist unter der Mahlzeiten-bezogenen Therapie mit dem kurzwirksamen Insulinanalogon (SIT) am stärksten. Aber in der modernen Diabetestherapie richtet sich heute das Augenmerk stärker auf das Vermeiden schwerer Hypoglykämien und auf das Körpergewicht. Diesbezüglich sammelt die basal unterstützte orale Therapie mit einem Basalinsulin die meisten Punkte. Die Progredienz des Diabetes war trotz Stoffwechselkontrolle nicht zu bremsen: Die notwendigen Insulindosen stiegen binnen eines Jahres um mindestens 20%. Nach Ablauf von 24 Wochen wurde keine Verbesserung im HbA1c mehr erzielt. Im Lauf der drei Jahre benötigten drei von vier Patienten eine Intensivierung der Therapie durch Hinzunahme eines Insulins.

Ob die Ergebnisse der 4T-Studie auf andere Insuline einschließlich Normalinsulin übertragbar sind, wie Studienautoren meinen, ist unter Experten umstritten.

Basalinsulin punktet am meisten

Auf gewisse Vorteile der BOT als „Insulineinstieg“ hatte auch die APOLLO-Studie (Bretzel et al. Lancet 2008) hingedeutet. Insulinglargin, ein weiteres langwirksames Kunstinsulin, einmal täglich gespritzt, senkte in der knapp einjährigen Untersuchung das HbA1c um 1,7%. Das war fast gleichviel wie nach der dreimal täglichen Gabe von Insulinlispro (-1,9%) und statistisch nicht unterlegen. Das Basalinsulin verursachte dabei deutlich weniger Hypoglykämien (5 vs. 24 pro Patient/Jahr) und weniger Gewichtszunahme (3,01kg vs. 3,54 kg).

Empfehlungen zum Einsteig in die Insulintherapie nach Prof. Spranger

  • Für das Gros der Patienten mit einem erhöhten Nüchternblutzucker ist die Basalinsulin-unterstützte orale Therapie (BOT) eine geeignete Therapieform, wenn orale Antidiabetika nicht mehr ausreichen.
  • Damit werden die geltenden Leitlinien bestätigt.
  • Eine pauschale Bevorzugung von Mischinsulin, basalem oder prandialem Insulin ist nicht zu begründen. Alle drei Therapieformen erzielten in der 4T-Studie nach drei Jahren eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle.
  • Die BOT ist dabei weniger aufwendig als die prandiale Therapie und kann Vorteile bei der Therapietreue bringen.

Tabelle Mischinsulin-Therapie, Basal-unterstützte orale Therapie (BOT) und supplementäre Insulintherapie (SIT) in der 4T-Studie: Ergebnisse nach 3 Jahren

HbA1c (%) -1,3 -1,4 -1,2
Anteil ‹ 6,5 (%) 31,9 44,8 43,2
Anteil ‹ 7,0 (%) 49,4 67,4 63,2
Körpergewicht (kg) +5,7 +6,4 +3,6
Hypos (mediane Anzahl/Jahr) 3 5,7 1,7
Intensivierung nötig
(weiteres Insulin statt OAD)
67,7 73,6 81,6
Insulindosis/Tag (IU) 70 86 88