Inkretinverstärker

Erster Inkretin-Verstärker senkt Blutzucker nahrungsabhängig

Seit April 2007 ist mit Sitagliptin der erste Vertreter einer neuen Klasse von Antidiabetika auf dem Markt. Die Gliptine steigern blutzuckerabhängig die Wirkung körpereigener Darmhormone, welche die Insulinausschüttung anregen.

Der Charme des Prinzips

Die Insulinproduktion unter einem Gliptin folgt der tatsächlichen Glukosemenge, die im Darm aufgenommen wird. Daher besteht unter der alleinigen Einnahme von Sitagliptin (Januvia®) grundsätzlich keine Gefahr einer Unterzuckerung – ein wichtiger Unterschied zu etablierten insulin-gerichteten Wirkstoffen wie Sulfonylharnstoffen, bei denen die blutzucker-unabhängige Dauerstimulation des Pankreas stets ein Hypoglykämierisiko mit sich bringt. Die Dosis von Sitagliptin muss auch nicht an die Stoffwechsellage angepasst werden, sondern der Patient nimmt jeden Tag eine Tablette zu 100 mg ein, gleichzeitig mit Metformin oder einem Glitazon. Sitagliptin hat weiterhin die Eigenschaft, die Magenentleerung zu bremsen und erhöht nicht (wie Sulfonylharnstoffe oder Glizazone) das Körpergewicht. Sitagliptin ist in Deutschland bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination entweder mit Metformin oder mit einem Glitazon zugelassen, jeweils unter der Voraussetzung, dass Diät und Bewegung plus Metformin oder das Glitazon den Blutzucker nicht ausreichend senken.

Wirksamkeit in Monotherapie

Das Ausmaß der Senkung des Langzeit-Blutzuckers (HbA1c soll unterhalb 7% liegen) hängt vom Ausgangswert ab und erreicht zwischen 0,6 und 1,5%: In einer 12-wöchigen Studie senkte die alleinige Behandlung mit Sitagliptin den HbA1c bei einem Ausgangswert von ca. 8% um absolut 0,6%. In einer 24-wöchigen Studie führte die Monotherapie zu einer Minderung des HbA1c um absolut 0,79%, hingegen in der Gruppe der Patienten mit einer besonders ungünstigen Stoffwechsellage (HbA1c über 9%) um 1,5%.

Wirksamkeit in Kombinationstherapie

In einer 24-wöchigen Studie mit 100 mg Sitagliptin plus Metformin sanken bei Patienten, die zusätzlich das Gliptin einnahmen, die HbA1c-Werte signifikant um 0,65% (HbA1c-Ausgangswert ca. 8%), außerdem besserten sich signifikant der Nüchternblutzucker sowie der ebenfalls sehr wichtige Blutzuckerspiegel zwei Stunden nach dem Essen.
In einer 24-wöchigen Studie mit Sitagliptin in Kombination mit Pioglitazon (175 Patienten erhielten zusätzlich Sitagliptin, 178 Patienten Plazebo) verbesserte Sitagliptin die HbA1c-Werte um 0,7% (HbA1c-Ausgangswert wiederum ca. 8%) sowie den Nüchternblutzucker.

Kopf-an-Kopf-Vergleich mit Sulfonylharnstoff

Bei knapp 1200 Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin waren die zusätzliche Gabe von 100 mg Sitagliptin oder von durchschnittlich 10 mg/Tag
Glipizid (einem Sulfonylharnstoff) ähnlich wirksam (Nauck et al 2006): Der HbA1c-Wert war nach Ablauf eines Jahres in beiden Gruppen um im Mittel 0,67% gefallen (HbA1c-Ausgangswert ca. 7,5% in beiden Gruppen). In dieser Studie verbesserte sich zudem unter der Behandlung mit Sitagliptin das Verhältnis von Proinsulin zu Insulin, einem Marker für die Effizienz der Insulinsynthese und –freisetzung und damit für die Funktionsfähigkeit der Betazellen, verschlechterte sich aber unter der Behandlung mit Glipizid.

Wie verträglich und sicher ist Sitagliptin?

Sitagliptin wurde bisher gut vertragen, das allgemeine Nebenwirkungsprofil ähnelte einem Scheinmedikament (Placebo). In neun großen, bis zu zwei Jahre dauernden Studien, in denen mehr als 2.700 Patienten 100mg Sitagliptin pro Tag allein oder in verschiedenen Kombinationen (Metformin, Glitazon) erhielten, betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 0,8% unter Sitagliptin und 1,5% unter anderen Therapien. Zwar brachen in der genannten Vergleichsstudie mit Glipizid (Nauck et al., s.o.) mehr Patienten unter Sitagliptin aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab als unter Glipizid, jedoch war das Gliptin das sicherere Arzneimittel: Die Häufigkeit von Unterzuckerungen (Hypoglykämien) lag in der Sitagliptin-Gruppe mit 4,9% dramatisch niedriger als in der Glipizid-Gruppe mit 32,0%. Auch nahmen die mit Sitagliptin behandelten Patienten mit Beginn der Studie ab und brachten nach einem Jahr 1,5 kg weniger auf die Waage, während die Sulfonylharnstoff-behandelten Patienten im Schnitt 1,1 kg Gewicht zulegten.

Welche Wechselwirkungen mit anderen Arzneien können auftreten?

Sitagliptin wird kaum verstoffwechselt, vier Fünftel einer Dosis scheidet der Körper unverändert im Urin aus. Der Anteil reversibel an Bluteiweiße (Plasmaproteine) gebundenen Wirkstoffs ist niedrig (38%). Dies bedeutet eine geringe Gefahr relevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel. Sitagliptin hatte in Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Rosiglitazon, Warfarin oder oralen Kontrazeptiva (Pille).
Sitagliptin verstärkt leicht die Wirkung des Herzglykosids Digoxin (Mittel bei Herzmuskelschwäche). Eine Dosierungsanpassung wird dennoch nicht empfohlen. Lediglich Risiko-Patienten für eine Digoxin-Toxizität sollten unter einer gemeinsamen Behandlung mit Sitagliptin und Digoxin überwacht werden.

Welche Vorsichtsmaßnahmen sind zu beachten?

Sitagliptin sollte weder bei Typ-1-Diabetikern noch zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings ist die Datenlage für Patienten ab 75 Jahre begrenzt, so dass eine Verschreibung mit Vorsicht erfolgen sollte. Für Kinder unter 18 Jahre wird wegen fehlender Daten eine Behandlung nicht empfohlen. Schwangere und Stillende sollen Sitagliptin nicht einnehmen. Die Anwendung von Sitagliptin wird auch nicht empfohlen für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz einschließlich Patienten mit einer terminalen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz, da die Erfahrungen hier begrenzt sind.

Wie wird Sitagliptin eingenommen?

Sitagliptin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Fettreiches Essen hat keinen Einfluss auf die Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Umgekehrt verlangsamt Sitagliptin, ebenso wie fettes Essen, die Magenentleerung. Sitagliptin kann gleichzeitig mit Metformin oder einem Glitazon genommen werden, deren Dosierung beibehalten wird. Vergisst man eine Dosis, kann sie nachgeholt werden. Es sollen aber keine zwei Dosen (200 mg) am selben Tag genommen werden.

Wie wirken Gliptine?

Schon lange ist bekannt, dass der Blutzuckerspiegel maßgeblich durch gewisse Darmhormone reguliert wird, die Inkretine GLP-1 (Glukagon-ähnliches Peptid-1) und GIP (Glukose-abhängiges Insulin freisetzendes Peptid). Nach Nahrungsaufnahme wird GLP-1 im unteren Dünndarm und im Dickdarm gebildet, GIP im oberen Dünndarm. Beim Typ-2-Diabetiker steht zu wenig aktives GLP-1 zur Verfügung. GLP-1

  • regt die Betazellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) an, Insulin auszuschütten
  • hemmt die Alphazellen des Pankreas, die Glukagon bilden (Glukagon ist ein Insulin-Gegenspieler)
  • hemmt die Glukoseproduktion in der Leber (Glukoneogenese)
  • verzögert die Magenentleerung, wodurch Nährstoffe langsamer ins Blut gelangen und der Appetit gebremst wird

Als Folge der Inkretinwirkungen sinkt der Blutzucker. Körpereigene Inkretine wirken jedoch nur ganz kurz. Schon nach wenigen Minuten werden sie von einem Enzym mit dem Namen Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) abgebaut. Sitagliptin ist der erste zugelassene Hemmstoff der DPP-4. Durch DPP-4-Hemmung können die nach einer Nahrungsaufnahme im Darm gebildeten Inkretine ihre physiologische blutzuckerregulierende Wirkung länger entfalten. Sitagliptin erhöht nur dann den Inkretinspiegel und in der Folge den Insulinspiegel, wenn die Inkretinhormone nach der Aufnahme von Kohlenhydraten ausgeschüttet werden. Das erklärt vermutlich, dass Hypoglykämien unter der Substanz nicht häufiger als unter Placebo vorkommen.