Auch Metformin verstärkt die Inkretinwirkung

Auch Metformin verstärkt die Inkretinwirkung

Neues von einem Klassiker – Kaum sind die Gliptine auf dem Markt, entdeckt man bei altehrwürdigen Substanzen wie Metformin ähnliche Wirkmechanismen …

Metformin ist eine chemisch simple (Biguanid), von der Wirkung eine recht erstaunliche Substanz. Ohne dass bislang die molekularen Mechanismen genau bekannt wären, senkt Metformin beim Diabetiker den Blutzucker und bessert die Insulinresistenz (verstärkt die Wirkung von eigenem Insulin). Dies geschieht auf mehreren Wegen: Metformin führt Blutglukose verstärkt den Muskel- und Fettzellen zu, hemmt die Neubildung von Glukose in der Leber und verzögert die Glukoseaufnahme aus dem Darm. Metformin wirkt nicht direkt auf Betazellen, regt auch nicht – wie Sulfonylharnstoffe, Glinide und neuerdings Gliptine – die Insulinproduktion an. – So stand es bislang in den Lehrbüchern.

Metformin regt die GLP-1-Bildung an

Nach aktuellen, auf dem Kongress europäischer Diabetologen in Amsterdam vorgestellten Untersuchungen kommt dem Metformin ein weiterer, bislang unbekannter Wirkmechanismus zu. Metformin scheint analog der neuen Stoffklasse der Gliptine über eine Erhöhung von Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) zu wirken. Während Gliptine das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hemmen, welches GLP-1- abbaut, scheint Metformin durch verstärkte Aktivierung bestimmter Gene die Blutspiegel an GLP-1 zu erhöhen. GLP-1 ist das wichtigste Inkretin. (Inkretine sind Darmhormone, die für einen großen Teil der Insulinausschüttung nach dem Essen verantwortlich sind. Zum Inkretineffekt, vgl. diabetes-news.de/info/medikamente/gliptine-inkretinmimetika.htm.)

„Metformin erhöht das Plasma-GLP-1 unabhängig von der Hemmung der Dipeptidylpeptidase-4 durch Sitagliptin, was einen bislang unbekannten Aspekt der Metforminwirkung darstellt“, erläuterte Prof. Michael Nauck auf einem Symposion der Fa. MSD auf dem Kongress.

Dass Metformin auch als GLP-1-Verstärker wirkt, wurde zunächst im Tierversuch bei gleichzeitiger Gabe mit einem Gliptin beobachtet (1). In einer kleinen klinischen Studie mit 16 gesunden Probanden wurden dann die Inkretinspiegel nach Einnahme von Sitagliptin, Metformin und der Kombination aus beiden verglichen (2). Ergebnis: Alle Medikationen erhöhen die Konzentration von aktivem GLP-1, wenn auch auf verschiedenen Wegen: Metformin regt die Bildung von GLP-1 an, Sitagliptin hemmt seinen Abbau. Sitagliptin steigerte die postprandialen Spiegel an aktivem GLP-1 im Vergleich zu Placebo um das 1,95-fache, Metformin um das 1,76-fache. Der Unterschied zu Placebo war jeweils signifikant. Mit der Kombitherapie stieg die GLP-1-Konzentration sogar um das 4,12-fache. Die Kombination aus Metformin und Sitagliptin erzielt also einen mehr als additiven Effekt: die GLP-1-Spiegel steigen stärker als unter jeder einzelnen Substanz.

Inkretinverstärker senken den Blutzucker glukoseabhängig

Mit den Gliptinen kam im Frühjahr 2007 eine neue Klasse oraler Antidiabetika auf den Markt. Ihre Besonderheit: Sie regen die Insulinproduktion in Abhängigkeit von der tatsächlich im Darm aufgenommenen Glukosemenge an. Daher besteht grundsätzlich keine Gefahr einer Unterzuckerung, anders als bei den Sulfonylharnstoffen, die die Insulinproduktion unabhängig von der momentanen Blutzucker „zwangsweise“ steigern. Weitere Vorteile: Ihre Dosis muss nicht an die Stoffwechsellage angepasst werden, sondern der Patient nimmt jeden Tag eine konstante Dosis ein, gleichzeitig mit Metformin oder einem Glitazon. Gliptine erhöhen zudem nicht (wie Sulfonylharnstoffe oder Glizazone) das Körpergewicht.

Mit Metformin: nahezu additive Wirkung

Eine weitere auf dem EASD-Kongress vorgestellte Studie zeigte, dass die Kombination aus Sitagliptin und Metformin auch in der Praxis Synergieeffekte zeigt. 1091 Typ-2-Diabetiker mit einem Ausgangs-HbA1c zwischen 7,5 und 11% waren randomisiert der Behandlung mit Sitaglipin oder Metformin oder einer Kombination beider Substanzen in verschiedenen Dosierungen zugewiesen worden. Als hocheffektiv erwies sich die initiale, zweimal tägliche Kombination von 50 mg Sitagliptin und 1 g Metformin, die nach 54 Wochen das verzuckerte Hämoglobin der Patienten um 1,8% senkte. Die alleinige Gabe der Standarddosis Sitagliptin (100 mg pro Tag) endete mit einer Besserung um 0,8% – wie aus Monotherapiestudien bekannt -, die alleinige Behandlung mit zweimal 1 g Metformin senkte das HbA1c um 1,3%.

(1) Sinha Roy et al. EASD Abstract 0688
(2) Migoya et al. EASD Abstract 0111