Orale Therapie (Tabletten): Metformin, Arcabose, Sulfonylharnstoffe, Glitazone

Zu Beginn der Diabetesbehandlung: Metformin

Die initiale Pharmakotherapie beginnt mit Metformin. Das Ziel ist, einen möglichst guten HbA1c zu erreichen. Der HbA1c gibt Auskunft über den durchschnittlichen Blutzuckerwert in den letzten 6-8 Wochen. Ein HbA1c von 6,5 % wird als eine sehr gute Einstellung angesehen. Es ist zu beachten, dass das HbA1c Ziel von 6,5 % nicht für jeden Patienten gilt. Für jeden Patienten muss sein persönliches Therapieziel festgelegt werden.

Metformin: Möglichst früh bei Typ-2-Diabetes

Viele Patienten scheuen sich davor, sofort Tabletten einzunehmen. Sie möchten zunächst durch Bewegung und Gewichtsreduktion versuchen, das Therapieziel zu erreichen. Auch wenn die Patienten nur durch“ Lifestyle“- Veränderung das Therapieziel erreichen, ist es sinnvoll Metformin einzunehmen. Bei Diagnosestellung eines Diabetes mellitus Typ 2 ist die überwiegende Anzahl der insulinproduzierenden Betazellen bereits funktionsunfähig. Ziel ist es, möglichst viele funktionsfähige Zellen zu erhalten. Dies wird erreicht durch Entlastung der Zellen. Durch bessere Blutzuckerwerte wird weniger Insulin benötigt und die Betazellen müssen weniger Insulin herstellen und freisetzen. Diese Entlastung wird zusätzlich zur „Lifestyle“- Veränderung durch Metformin unterstützt. Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung. Im Lauf der Jahre werden immer mehr Betazellen funktionsunfähig werden. Daher ist es sinnvoll möglichst frühzeitig, auch bei guter Stoffwechsellage, mit Metformin zu beginnen.

Metformin ist lange bewährt

Metformin ist nach Insulin das am besten untersuchte Diabetesmedikament. Metformin vermindert die Glukosebildung (Gluconeogenese) in der Leber. Es erhöht die Empfindlichkeit von Insulin am Muskel und verzögert die Aufnahme der Kohlenhydrate im Darm. Es darf nicht eingesetzt werden bei Herzinsuffizienz, akutem Herzinfarkt, schwerer Niereninsuffizienz und bei Zuständen von Atemnot wie Asthma und chronisch, obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Werden diese Einschränkungen beachtet, ist es eines der sichersten Medikamente, die uns zur Verfügung stehen. Eine gefürchtete Nebenwirkung von Metformin ist die Übersäuerung mit Milchsäure (Laktatazidose). Diese Nebenwirkung ist sehr selten. In 50.000 Therapiejahren tritt diese Nebenwirkung einmal auf. Eine Laktatazidose tritt nur dann auf, wenn die obigen Gegenanzeigen missachtet werden.

Metformindosis langsam steigern

Ein Problem der Behandlung mit Metformin ist die Magenverträglichkeit. Es sollte daher mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden. Es wird empfohlen zunächst mit 500 mg nach dem Abendessen(letzter Bissen) zu beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann nach einer Woche morgens und abends nach dem Essen jeweils 500 mg eingenommen werden. So sollte Woche für Woche um 500 mg gesteigert werden, bis die optimale Dosis von morgens 1000 mg und abends 1000 mg erreicht ist. Trotz dieser Vorgehensweise vertragen 10-20 % der Patienten Metformin nicht. In diesem Fall müssen dann andere orale Antidiabetika oder Insulin eingesetzt werden. Besonders übergewichtige Patienten profitieren von Metformin, da es die Gewichtsabnahme unterstützt. Durch Metformin können auch keine Unterzuckerungen auftreten.

Wird Metformin nicht vertragen wird, ist ein anderes Antidiabetikum erforderlich. Wird das individuelle Therapieziel mit Lebensstilveränderungen und Metformin nicht erreicht, werden diese Antidiabetika als zweites Medikament zusätzlich zu Metformin eingesetzt. Gelegentlich sind auch drei oder vier blutzuckersenkende Mittel notwendig, um eine gute Einstellung zu erreichen.

Als weitere orale Antidiabetika stehen Acarbose, DPP-4 Inhibitoren, Glitazone, Sulfonylharnstoffe, Sulfonylharnstoffanaloga (Glinide) und SGLT2 Inhibitoren zur Verfügung. Weiterhin sind GLP-1 Analoga und Insulin mit Metformin und den anderen oralen Antidiabetika kombinierbar.

Acarbose bei Typ-2-Diabetes

Acarbose hat nur eine geringe, den Blutzucker senkende Wirkung. Ungefähr die Hälfte der Patienten muss wegen Blähungen die Therapie abbrechen. In einer großen Studie (UKPDS) über zwei Jahre war die HbA1c Senkung 0,2 %. Es ist daher selten sinnvoll, Acarbose als Zusatzmedikation zu Metformin oder als Monotherapie einzusetzen.

Sulfonylharnstoffe (SH) bei Typ-2-Diabetes

Sulfonylharnstoffe wirken auf die Betazellen und führen zu einer Insulinausschüttung.

Sulfonylharnstoffe

Zu den Sulfonylharnstoffen gehören Glibenclamid, Glibornurid, Glimepirid, Gliquidon, Glisoxepid, Glipizid, Chlorpropramid und Gliclazide. Die Glinide Repaglinide und Nateglinide regen ebenfalls die Ausschüttung von Insulin aus den Betazellen an. Sie werden auch als Sulfonylharnstoffanaloga bezeichnet. Sulfonylharnstoffe senken den Blutzucker und damit den HbA1c nur für eine kurze Zeitdauer. Dies wurde erstmals in der großen englischen UKPDS Studie am Beispiel von Glibenclamid gezeigt (siehe Abbildung unten) und hat sich in allen länger dauernden Studien bestätigt. Nach spätestens zwei Jahren ist wieder der Ausgangswert des HbA1c erreicht und dann steigen die Blutzuckerwerte kontinuierlich an.

UKPDS

In mehreren großen Vergleichsstudien zwischen Metformin und Sulfonylharnstoffen konnte gezeigt werden, dass bei den Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, früher ein zweites Diabetesmedikament eingesetzt werden musste, als bei den Patienten, die mit Metformin behandelt wurden. Dadurch, dass die Sulfonylharnstoffe Insulin aus den Betazellen freisetzen, führt eine Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu einer früheren Erschöpfung der noch vorhandenen Betazellen. Sulfonylharnstoffe haben auch den Nachteil, dass sie zur Gewichtszunahme führen (Siehe Abbildung). Weiterhin stehen Sulfonylharnstoffe in dem Verdacht, dass sie das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall um 20-30 % erhöhen. Lediglich Gliclazide und Repaglinide erhöhen das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall nicht. Dies liegt vermutlich an ihrer kürzeren Wirkdauer. Sulfonylharnstoffe können auch zu Unterzuckerungen führen. Insbesondere Patienten mit Leber und Niereninsuffizienz sind dadurch gefährdet. Eine Unterzuckerung, die durch Sulfonylharnstoffe verursacht wird, ist lebensgefährlich. Sie erfordert immer eine stationäre Einweisung mit Überwachung über mehrere Tage. Aufgrund der geringen Kosten werden Sulfonylharnstoffe noch immer sehr häufig verordnet. Aufgrund der obigen gefährlichen Nebenwirkungen ist es jedoch ethisch nur noch schwer vertretbar, Sulfonylharnstoffe in der Behandlung einzusetzen.

Glitazone (Thiazolidonedione (TZD))

Pioglitazon (Actos®) wird auch als „Insulinsensitizer“ (Insulin-Sensibilisierer) bezeichnet. Pioglitazon erhöht nicht die Insulinproduktion, sondern macht die Zellen sensibler für vorhandenes (körpereigenes und gespritztes) Insulin. Es senkt die „Insulinresistenz“ und damit den Insulinbedarf des Körpers. In der Folge sinkt der Blutzucker – nüchtern und nach den Mahlzeiten. Die Senkung des HbA1c beträgt ungefähr 1%. In einer großen Studie konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod nicht erhöht. Pioglitazon ist kombinierbar mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, DPP-4 Hemmern und Insulin. Es kann auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Nachteile sind, dass es zu einer leichten Gewichtszunahme führt und es eine bestehende Herzinsuffizienz verschlechtern kann. Bei postmenopausalen Frauen ist auch die Frakturrate erhöht und es besteht ein Verdacht, dass es eventuell das Risiko für ein Blasenkarzinom erhöhen kann. In einer großen englischen Datenbankstudie mit über 90.000 Patienten wurde über einen Beobachtungszeitraum von 1990-2005 die Sterblichkeit von Sulfonylharnstoffen im Vergleich zu Metformin und Pioglitazon im Vergleich zum Metformin verglichen (I. Tzoulaki et al. BMJ 2009,339:b4731). Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, war die Sterblichkeit im Vergleich zu Metformin um ungefähr 40 % erhöht. Trotz des eventuell vorhandenen erhöhten Risikos für ein Blasenkarzinom, war das Risiko in der mit Pioglitazon behandelten Gruppe zu versterben, um 40 % im Vergleich zu Metformin reduziert. Es gibt keine Diskussion Sulfonylharnstoffe aufgrund ihres günstigen Preises von der Verordnungsfähigkeit durch die gesetzlichen Krankenkassen auszuschließen. Pioglitazon wurde aufgrund der bestehenden Risiken von der Verordnungsfähigkeit ausgeschlossen. Von der Verordnungsfähigkeit ausgeschlossen heißt, dass es für Kassenpatienten nicht zur Verfügung steht. Es ist weltweit zugelassen und kann auch in Deutschland zu Lasten der Patienten weiter verordnet werden und die Bezahlung wird auch von den Privatkassen übernommen.