Den weiter unten beschrieben Regulationsmechanismus der PCSK9-Inhibitoren hat man zur Herstellung neuer Medikamente benutzt, um das LDL zu senken. Hierbei handelt es sich um Antikörper (Alirocumab, Evolocumab), die gegen das PSCK9 gerichtet sind. Diese Antikörper neutralisieren das PSCK9. Dadurch stehen mehr LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche der Leberzelle zur Verfügung und mehr LDL wird entfernt und abgebaut. Mit diesen Medikamenten lässt sich das LDL um 50-60 % senken. Sie sind somit die stärksten Medikamente zur Senkung des LDL. Damit stehen zum ersten Mal Medikamente zur Verfügung, die auch bei Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie, die LDL-Werte auf normale Werte senken können. Der Nachteil ist, dass diese Behandlung mit hohen Therapiekosten verbunden ist.
Regulationsmechanismus bei PCSK9-Inhibitoren
Das LDL-Cholesterin wird durch die Leber aus dem Blut entfernt. Hierzu verbindet sich das LDL mit einem Rezeptor an der Leberoberfläche (LDL-R). Das LDL wird dann über den Rezeptor die Zelle aufgenommen. Kleine Bläschen (Vesikel) aus LDL und dem LDL-Rezeptor verschmelzen mit Endosomen. Das innere Milieu der Endosomen wird sauer, d.h. der pH sinkt und LDL trennt sich vom Rezeptor. LDL wird lysosomal abgebaut. Der LDL-Rezeptor wandert wieder zur Zelloberfläche, um neues LDL aufzunehmen. Stehen viele LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche zur Verfügung wird viel LDL abgebaut und die Blutspiegel von LDL sinken. Stehen wenig LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche zur Verfügung steigen die LDL-Werte. (1)
Wie viele LDL-Rezeptoren sich an der Zelloberfläche befinden, wird noch durch ein Proprotein, dass PCSK9 reguliert. Das PCSK9 wird von der Leberzelle selbst gebildet und ins Plasma abgegeben. Das PCSK9 verbindet sich mit dem LDL-Rezeptor. Der PCSK9/LDL-Rezeptor Komplex wandert wieder zu den Lysosomen und der Komplex wird abgebaut. Dadurch werden weniger LDL-Rezeptoren an die Oberfläche der Leberzelle transportiert. Die Folge davon ist, dass weniger Rezeptoren zur Verfügung stehen, um das LDL aus dem Blut zu entfernen.
In der Fourierstudie mit Evolocumab konnte das kardiovaskuläre Risiko signifikant gesenkt werden. Bei der Fourierstudie handelte es sich um eine randomisierte Placebo -kontrollierte Doppelblindstudie. In die Studie wurden 27.564 Patienten mit atherosklerotischer, kardiovaskulärer Erkrankung eingeschlossen. Alle Patienten hatten eine Statintherapie und das durchschnittliche LDL musste über 70 mg % liegen. Die Patienten bekamen entweder Placebo oder Evolocumab (140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal im Monat). Der primäre Endpunkt setzt sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina oder koronare Revaskularisierung. Der sekundäre Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 2,2 Jahre.
Durch die Behandlung mit Evolocumab konnte das LDL von durchschnittlich 92 mg % auf 30 mg % gesenkt werden. Evolocumab reduzierte das relative Risiko für den primären Endpunkt signifikant (1344 Patienten (9,8 %) vs. 1563 Patienten (11.3 %)). Der sekundäre Endpunkt wurde ebenfalls signifikant reduziert (816 (5,9 % versus 1013 (7,4 %)). Dies ergibt eine NNT (number needed to treat) von 67 sowohl für den primären als auch für den sekundären Endpunkt. Eine NNT von 67 bedeutet, dass 67 Patienten behandelt werden müssen, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. In dieser Studie konnte das kardiovaskuläre Risiko durch Evolocumab bei kardiovaskulären Patienten trotz einer Behandlung mit Statinen und relativ guter Einstellung von LDL auf 90 mg % noch weiter abgesenkt werden. Die niedrigen LDL Werte von 30 mg % hatten über die Jahre der Beobachtungsdauer keine negativen Auswirkungen im Vergleich zu Placebo. PSCK 9-Inhibitoren haben keinen Einfluss auf HDL-C und Triglyceride. Die häufigste Nebenwirkung ist Jucken an der Einstichstelle und grippeähnliche Symptome.
Damit stehen zum ersten Mal Medikamente zur Verfügung, die auch bei Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie, die LDL-Werte auf normale Werte senken können. Aufgrund der hohen Verordnungskosten ist die Anwendung der PSCK9 Inhibitoren durch das GBA stark eingeschränkt.
Für welche Patienten ist PSCK9 Inhibitoren verordnungs- und erstattungsfähig?
Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind.Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder nicht‐familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie mit:
- nicht ausreichend gesenktem LDL-C Wert
- max. diätetische und medikamentöse lipidsenkende Therapie grundsätzlich dokumentiert über einen Zeitraum von 12 Monaten
- gesicherter vaskulärer Erkrankung sowie regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse
Hemmung der PSCK9 Synthese mit Incliseran
Ist kein PSCK9 vorhanden, steigt die Anzahl der LDL-Rezeptoren an der Leberoberfläche und mehr LDL wird aus der Blutbahn entfernt. Mit den Antikörpern gegen PSCK9 wird dieses neutralisiert. Inclisiran hat einen anderen Therapieansatz. Es vermindert die Bildung von PSCK9, d. h. es hemmt die Proteinbiosynthese von PSCK9.PSCK9 ist ein Protein. Proteine sind aus Aminosäuren aufgebaut, die über Peptidbindungen verknüpft sind. Die eigentliche Bildung findet in den Ribosomen statt und wird als Translation bezeichnet. Eine RNA ist eine Kette von Nukleotiden. Die Übertragung der Erbinformation erfolgt über die Reihenfolge der Nukleotiden in der RNA. Unter Transkription versteht man die Übertragung der genetischen Information der DNA auf die mRNA. Bei der Transkription legt die Folge der Nukleotide einer mRNA die Abfolge der Aminosäuren fest. In diesen Prozess kann man eingreifen, indem man eine siRNA (small interfering RNA) einschleust, die die Synthese für PSCK9 abschaltet. Die siRNA ist an N-Acetylengalaktosamin gekoppelt und kann dadurch von der Leber aufgenommen werden. Im Zytoplasma der Leberzelle bindet die siRNA an einen sogenannten RNA-induced silencing complex (RISC). Dieser Komplex spaltet selektiv die mRNA, die für die Transkription von PSCK9 notwendig ist.
Inclisiran wird zweimal im Jahr als subkutane (unter die Haut) Spritze verabreicht. Im bisherigen Studienprogramm (Orionstudien) konnte sich LDL-Cholesterin um mehr als 50 % senken lassen. Lp (a) wurde um 14-26 % gesenkt.
Das CHMP (Komitee für Medizinprodukte der europäischen Zulassungsbehörde) empfahl in seiner Sitzung im Oktober 2020 die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Leqvio (Inclisiran) zur Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie.
Die eigentliche Endpunktstudie Orion 4, in der bewiesen werden soll, dass Inclisiran auch das kardiovaskuläre Risiko reduziert, steht noch aus. Inclisiran ist sehr gut verträglich und es kam lediglich zu lokalen Hautreizungen an der Einstichstelle. Weitere Nebenwirkungen sind bisher nicht bekannt.